behandling av trängsel vid hjärtsvikt: ultrafiltrering är den enda rationella initiala behandlingen av volymöverbelastning vid dekompenserat hjärtsvikt

“om du alltid har gjort det på det sättet är det förmodligen fel.”

sjukligheten av dekompenserat hjärtsvikt beror på volymöverbelastning, en följd av ökat Total kroppsnatrium.1,2 underlåtenhet att på ett adekvat sätt minska kroppens totala natrium bidrar till progressiv ventrikulär dysfunktion, Förvärrad hjärtsvikt och överdriven sjuklighet. Ultrafiltrering är guldstandarden för avlägsnande av natriumvolym och är det enda ingreppet som visas för att förbättra resultaten i en randomiserad kontrollerad studie av patienter på sjukhus med dekompenserad hjärtsvikt.3 diuretika är i sig sämre eftersom de producerar hypotonisk urin4, 5och oönskade hemodynamiska och neurohormonala förändringar.6,7 Därför är ultrafiltrering den föredragna initiala behandlingen för patienter på sjukhus med dekompenserat hjärtsvikt och överbelastning av natriumvolym.

natrium är den viktigaste determinanten av extracellulär vätskevolym

de tidigaste beskrivningarna av hjärtsvikt går tillbaka mer än 3500 år till den egyptiska civilisationen. Även då var symtomen korrekt hänförda till volymöverskott.8 Det var inte förrän i början av 20-talet som forskare erkände saltets roll i bildandet av ödem. 1901 fann forskare att salt som matades till patienter med hjärtsvikt inte kunde återvinnas som klorid i urinen.8 Detta representerar en av de tidigaste beskrivningarna av hjärtsvikt som ett natrium avid-tillstånd. Senare visades det att liberalt saltintag ökade kongestiva symtom och lungödem hos patienter med hjärtsvikt medan patienter på saltbegränsade dieter kunde tolerera stora mängder vatten utan ytterligare ökningar av trängsel eller ödem.8 andra studier bekräftade saltets primära roll, inte vatten, vid bildandet av ödem vid hjärtsvikt. År 1948 erkändes natrium allmänt som den viktigaste determinanten i extracellulär vätskevolym.1

idag är det underförstått att natriumretention vid hjärtsvikt påverkas av sympatiska och renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) system.7 reninfrisättning från njurarna leder till produktion av angiotensin II. ökade angiotensin II-nivåer aktiverar receptorer på epitelet i den proximala tubulen som förbättrar natriumreabsorptionen i nefronen. Angiotensin II orsakar också förträngning av de efferenta arteriolerna som stör den vanliga balansen mellan hydrostatiska och osmotiska krafter i de peritubulära kapillärerna så att natriumreabsorptionen ökas. Förutom dess direkta tubulära och vaskulära effekter i njurarna främjar angiotensin II aldosteronsekretion. Aldosteron ökar natriumreabsorptionen i den distala nefronen. Minskad natrium-och vattentillförsel till den distala nefronen stimulerar makula densa för att öka reninsyntesen. Således är natriumretention en del av en återkopplingsslinga som förstärker de sympatiska och RAAS-systemen.

konsekvenser av överbelastning av Natriumvolym

natriumretention har en djupgående effekt på vaskulär funktion och patogenesen av hypertoni.9 överskott av natrium hämmar na + – pumpen / Na+-K+-ATPas av arteriella och arteriolära vaskulära glatta muskelceller som stimulerar natrium-kalciumväxlaren. Detta leder till ökade intracellulära kalciumnivåer och vasokonstriktion.10 dessutom minskar natriumretentionen syntesen av kväveoxid och ökar nivåerna av asymmetrisk dimethl l-arginin, en endogen hämmare av kväveoxidproduktion.11

natriumretention orsakar också obligatorisk (passiv) vattenackumulering som i slutändan leder till ökad extracellulär vätskevolym och ökat vänster-och högersidigt tryck.1,7 förhöjda vänstersidiga tryck resulterar i lungstockning, vilket erkänns kliniskt av andnöd vid ansträngning, ortopedi, hosta, hemoptys, väsande och karakteristiska radiografiska fynd. Högt vänstersidigt tryck orsakar också utvidgning av vänster ventrikulär kammare och förvrängning av mitralringen som ofta leder till malkoaptation av mitralventilbladen och signifikant mitralregurgitation.12 utvidgning av vänster ventrikulär kammare ökar väggspänningen och myokardiell syrebehov i den utsträckning myokardiell ischemi och/eller nekros kan uppstå. Funktionell mitral regurgitation och myokardiell ischemi eller nekros påverkar hjärtutgången negativt, vilket leder till försämrade symtom, ytterligare aktivering av sympatiska och RAAS-system, ökad natriumretention och acceleration av hjärtremodellering (Figur 1).7

förhöjt högersidigt tryck kan leda till hjärtinterstitiellt ödem, myokardiell kontraktil dysfunktion och interventrikulärt beroende, faktorer som påverkar strokevolymen och hjärtutgången negativt.13,14 förhöjda venösa tryck orsakar också kliniskt viktiga minskningar av njurblodflödet, glomerulär filtreringshastighet och natriumutsöndring.15-17 således fortsätter trängsel i njurarna cykeln med natriumretention, venös trängsel, nedsatt njurfunktion och sympatisk och RAAS-aktivering.

behandling av trängsel: det är saltet

de flesta patienter med hjärtsvikt lider av symtom på trängsel.18 när dessa symtom blir svåra, är patienterna på sjukhus och behandlas med diuretika — ett tillvägagångssätt som har förblivit väsentligen oförändrat sedan 1960-talet. tyvärr är resultaten av patienter som är inlagda med dekompenserat hjärtsvikt fortfarande dåliga trots (eller på grund av) den nästan universella användningen av diuretika: 2% till 22% av patienterna dör under akut sjukhusvistelse, 19,20 44% återtas inom 6 månader,21 och 33% är döda inom 1 år.22 Med tanke på denna nykterande statistik måste vi noggrant undersöka användningen av diuretika vid behandling av dekompenserad hjärtsvikt om vi vill förbättra dessa dystra resultat.

loopdiuretika är ineffektiva och svåra att använda

loopdiuretika såsom furosemid verkar på den luminala ytan av den stigande slingan av Henle för att blockera natrium-kaliumkloridtransportören.23 detta resulterar i en ökning av urinutsöndringen av natrium, klorid, kalcium, magnesium och kalium. Även om urinutsöndring av natrium ökas, förblir urinen hypotonisk i förhållande till extracellulär vätska eftersom endast 25% av den filtrerade natriumbelastningen normalt återabsorberas av den tjocka stigande lemmen; de proximala och distala invecklade tubulerna är ansvariga för resten av natriumreabsorptionen i nefronen och begränsar därmed mängden natriumutsöndring som kan uppnås med loopdiuretika.23

produktionen av hypotonisk urin begränsar effektiviteten av loopdiuretika för att minska total kroppsnatrium. Till exempel innehåller överskott av vätskevolym hos patienter med hjärtsvikt isotonisk vätska 240 mekv/l natrium. En ny studie av patienter på sjukhus för dekompenserat hjärtsvikt visade att den genomsnittliga urinkoncentrationen av natrium efter administrering av furosemid var 60 mEq/L. 5 Därför förblir 80 mEq överskott av natrium för varje liter urin som produceras som svar på loopdiuretika olöst. Om en patient är överbelastad med 10 L överskott av vätskevolym, skulle behandling med loopdiuretika leda till 800 mEq olöst natriumöverskott (18,4 g). Persistent natriumöverskott resulterar i reaccumulation av vatten som leder till kongestiva symtom, progressiv ventrikulär dysfunktion, Förvärrad hjärtsvikt och överdriven sjuklighet.16,17,24

det finns ett antal andra väletablerade begränsningar för loopdiuretika (tabell). Diuretisk resistens är vanligt och bidrar till höga inter – och intraindividuella dosresponser.4,23 diuretika är förknippade med potentiellt livshotande elektrolytavvikelser, ljuskänslighet, hudutslag, interstitiell nefrit, gikt, hörselnedsättning och benförlust.23,25 akut, loopdiuretika påverkar hemodynamiken negativt och stimulerar sympatiska och RAAS-system.6,7 dessa hemodynamiska och neurohormonala förändringar begränsar effektiviteten av efterföljande doser av loopdiuretika genom att minska glomerulär filtreringshastighet.

evidensbasen för användning av loopdiuretika är Svag

säkerheten och effekten av loopdiuretika hos patienter på sjukhus för hjärtsvikt har inte fastställts genom randomiserade kontrollerade studier. Sådana studier är svåra att utföra eftersom diuretika anses vara nödvändiga hos patienter med dekompenserat hjärtsvikt. I en studie randomiserades patienter med akut lungödem och hypoxemi till eskalerande doser av intravenösa (IV) nitrater eller furosemid efter att ha fått syre, morfin och en enda 40 mg dos furosemid. Akut behandling i båda grupperna fortsatte tills syremättnaden ökade till minst 96% eller medelartärtrycket minskade med minst 30% eller <90 mm Hg. Under den första timmen av behandlingen fick patienter i nitratgruppen en genomsnittlig dos av isosorbiddinitrat på 11,4 mg och en genomsnittlig dos av furosemid på 56 mg. Patienter i furosemidgruppen fick en genomsnittlig dos isosorbiddinitrat på 1,4 mg och en genomsnittlig furosemiddos på 200 mg. Jämfört med patienter i nitratgruppen upplevde patienter som behandlades med ökande doser av furosemid mer hjärtinfarkt (36% mot 17%, P=0, 047), krävde mer mekaniskt ventilationsstöd (40% mot 13% P=0.0041) och upplevde mindre förbättring av syremättnad (+13% mot + 18%, P=0,0063).26 retrospektiva analyser av patientregister och kliniska prövningar visar en konsekvent dosberoende koppling mellan loopdiuretika och ökad dödlighet och rehospitalisering.27-30 denna bevisbas bör ge upphov till oro över den pågående användningen av loopdiuretika vid dekompenserat hjärtsvikt.

behandling av dekompenserat hjärtsvikt utan att väsentligt minska det totala Kroppsnatriumet fungerar inte

EVEREST testade hypotesen att avlägsnande av hypotonisk vätska förbättrar resultaten hos patienter på sjukhus för trängsel och dekompenserat hjärtsvikt. Mer än 4000 patienter randomiserades för att få standardvård plus placebo eller standardvård plus arginin vasopressinantagonisten tolvaptan. Tolvaptan förbättrade andnöd, ödem och kroppsvikt på kort sikt men minskade inte dödlighet av alla orsaker, kardiovaskulär död eller rehospitalisering för hjärtsvikt (de dubbla primära slutpunkterna i försöket).31 dessa resultat är inte överraskande i ljuset av natriums roll som den viktigaste determinanten av extracellulär vätskevolym—misslyckande med att adekvat ta itu med det totala kroppsnatriumöverskottet förbättrar inte resultaten i denna patientpopulation.

ultrafiltrering är den föredragna initiala behandlingen av volymöverbelastning vid dekompenserad hjärtsvikt

ultrafiltrering är den standard som alla andra behandlingar för överbelastning av natriumvolym bör mätas. Ultrafiltrering är det mekaniska avlägsnandet av vätska från vaskulaturen. Hydrostatiskt tryck appliceras på blod över ett semipermeabelt membran för att separera isotoniskt plasmavatten från blod.32 eftersom lösta ämnen i blodet fritt passerar det semipermeabla membranet, kan stora mängder vätska avlägsnas efter den behandlande läkarens bedömning utan att påverka någon förändring i serumkoncentrationen av elektrolyter och andra lösta ämnen.

ultrafiltrering har använts för att lindra trängsel hos patienter med hjärtsvikt sedan 1970-talet.32 i motsats till de negativa fysiologiska konsekvenserna av loopdiuretika har många studier visat gynnsamma svar på ultrafiltrering. Sådana studier har visat att avlägsnande av stora mängder isotonisk vätska lindrar symtom på trängsel, förbättrar träningskapaciteten, förbättrar hjärtfyllningstrycket, återställer diuretisk respons hos patienter med diuretisk resistens och har en gynnsam effekt på lungfunktion, ventilationseffektivitet och neurohormonnivåer.33-46

bevisbasen som stöder användningen av ultrafiltrering är överlägsen den för loopdiuretika. Det finns 5 randomiserade kontrollerade studier av ultrafiltrering hos patienter med hjärtsvikt. I 2 små studier randomiserades patienter med mild hjärtsvikt till ultrafiltrering eller fortsatt medicinsk vård. Jämfört med pågående medicinsk behandling upplevde patienter som behandlades med ultrafiltrering förbättrad hemodynamik, diastoliska fyllningsparametrar, neurohormonal respons och träningskapacitet.34,36 en liknande försök utfördes därefter med en aktiv kontrollarm av samma utredningsgrupp. Sexton patienter med mild hjärtsvikt randomiserades till ultrafiltrering (500 mL/timme) jämfört med IV furosemid (IV bolus följt av kontinuerlig infusion-genomsnittlig dos 248 mg). Alla patienter behandlades tills det fanns en 50% minskning av höger förmakstryck. Träningskapaciteten mätt med maximal syreförbrukning förbättrades signifikant hos patienter som behandlades med ultrafiltrering och förändrades inte hos patienter som behandlades med furosemid. Kroppsvikt, höger förmak och lungkapillär kiltryck sjönk signifikant i båda grupperna. Dessa variabler återgick emellertid snabbt till baslinjen i den furosemidbehandlade gruppen och kvarstod hos patienter behandlade med ultrafiltrering (Figur 2).33

det finns 2 randomiserade kontrollerade studier av ultrafiltrering hos sjukhuspatienter med trängsel och dekompenserat hjärtsvikt. RAPID var en genomförbarhetsstudie som jämförde en enda 8-timmars kurs av perifer venovenös ultrafiltrering inom de första 24 timmarna efter tillträde till vanlig vård med IV-diuretika hos 40 patienter. Denna studie var liten, men visade att ultrafiltrering i denna inställning var säker och effektiv jämfört med IV-diuretika.47 i UNLOAD, en större uppföljningsstudie, randomiserades 200 patienter på sjukhus med dekompenserat hjärtsvikt och trängsel för att genomgå tidig ultrafiltrering kontra standardvård med IV-diuretika. Patienter i ultrafiltreringsgruppen fick inga diuretika under de första 48 timmarna av sjukhusvistelse och deras volymstatus hanterades uteslutande genom ultrafiltrering. Patienter i standardvårdsgruppen behandlades med IV-diuretika i doser som inte var <2 gånger deras vanliga polikliniska diuretiska dos givet IV. patienter som genomgick ultrafiltrering hade signifikant större viktminskning vid 48 timmar jämfört med standardvård. Dessutom reducerades rehospitaliseringar för hjärtsvikt vid 90 dagar (en förutbestämd sekundär slutpunkt för studien) signifikant i ultrafiltreringsgruppen jämfört med standardvård (Figur 3).3 även efter justering för skillnader i viktminskning mellan ultrafiltrerings-och standardvårdsgrupperna var ultrafiltrering oberoende associerad med förbättrade resultat.48

dessa randomiserade kontrollerade studier visar att den kliniska fördelen med ultrafiltrering inte enbart är relaterad till volymen av vätska som avlägsnas. Större natriumavlägsnande under ultrafiltrering (isotoniskt plasmavatten) jämfört med furosemid (hypotonisk urin) förklarar långvariga förbättringar i vikt, träningskapacitet, fyllningstryck och rehospitaliseringshastigheter.

sammanfattning

sjukligheten av dekompenserat hjärtsvikt beror på volymöverbelastning, en följd av ökat Total kroppsnatrium. Behandlingar som inte på ett adekvat sätt minskar kroppens totala natrium är ineffektiva. Som ett resultat kommer användning av diuretika för att producera hypotonisk urin eller andra medel för att uppnå hemodynamiska mål inte att leda till förbättrade kliniska resultat. Ultrafiltrering är guldstandarden för avlägsnande av natriumvolym och är det enda ingreppet som visas för att förbättra resultaten i en randomiserad kontrollerad studie av patienter på sjukhus med dekompenserad hjärtsvikt. Framgången för alla nya ingrepp som är utformade för att förbättra resultaten i denna patientpopulation bör mätas mot ultrafiltrering.

fotnoter