betydelsen av Amoxicillin-och Amoxicillin-Klavulanatdeterminanter vid diagnos av omedelbara allergiska reaktioner mot tuberkulo-laktamer

Abstrakt

Bakgrund: omedelbara allergiska reaktioner mot antibiotika mot laktamantibiotika anses vara en av de viktigaste läkemedelsöverkänsligheterna. Ett positivt hudtest (ST) med en kombination av större och mindre penicillindeterminanter är vanligtvis tillräckligt för att rekommendera undvikande av det skyldige läkemedlet, medan en negativ ST vanligtvis följs av ett oralt utmaningstest (OCT). Nyligen har oro tagits upp angående rollen av amoxicillin (AMX) ST i diagnosen AMX-allergi. Mål: Syftet med denna studie var att undersöka additivvärdet för AMX-determinanter hos STs hos patienter med omedelbara överkänslighetsreaktioner mot AMX eller AMX-klavulanat (AMX-C). Sätt: Patienter med en historia av omedelbar AMX-eller AMX-C-allergi genomgick en ST med en kombination av penicilloyl-polylysin (PPL) och mindre determinanter samt AMX. En ST med AMX-C tillsattes vid behov. Resultat: trettio patienter utvärderades. Åtta patienter, alla med en historia av AMX-allergi, hade positiva reaktioner endast på AMX-komponenten. Två patienter med AMX-C-allergi hade en positiv ST-reaktion endast på AMX – C-komponenten. Dessutom hade endast 14 patienter (13 med AMX och 1 med AMX-C-allergi) en positiv reaktion på PPL, medan de flesta patienter (54.8%) hade positiva reaktioner på andra determinanter. En patient, som var positiv för AMX, utvecklade flera urticariala lesioner efter testet. Slutsatser: hudtestning med AMX och AMX-C är obligatorisk hos patienter med omedelbar allergi mot dessa läkemedel. Underlåtenhet att utföra det kan leda till en falskt negativ ST äventyra dessa patienter med anafylaktiska reaktioner under en farlig OCT.

2016 2016 S. Karger AG, Basel

Inledning

allergi mot antibiotika i samband med användning av antibiotika i form av antibiotika anses vara ett stort folkhälsoproblem. Även om epidemiologiska data tyder på att upp till 8% av befolkningen har en positiv historia av BL-allergi, har endast en liten del av dessa patienter sann allergi . Felaktigt märkning av en patient med allergi mot BL har stor inverkan och kan påverka sjuklighet och jämn dödlighet . Därför är det viktigt att använda standardiserade objektiva åtgärder för att bekräfta detta medicinska tillstånd. Det finns två former av bl överkänslighet, ‘omedelbar ‘ och’ icke-omedelbar’. Den omedelbara, IgE-medierad allergi består av allvarliga, potentiellt livshotande anafylaktiska reaktioner som uppkommer inom 1 h efter att ha tagit det kränkande läkemedlet. Den icke-omedelbara överkänslighetsreaktionen kan uppträda inom <24 timmar från BL-administrering och består i allmänhet av ett icke-livshotande utslag .

för att snabbt diagnostisera IgE-medierad överkänslighet är ett hudtest (ST) följt av ett oralt utmaningstest (OCT), administrerat under strikt medicinsk övervakning, motiverat . Vissa institutioner använder basofilaktiveringstestet när det finns en hög klinisk misstanke om IgE-medierad överkänslighet men negativa ST-resultat, men detta test är inte tillgängligt i de flesta centra . En ST görs med hjälp av flera penicillindeterminanter, inklusive FDA-godkänd major determinant penicilloyl-polylysin (PPL) tillsammans med några mindre determinanter inklusive penicillin G, och en annan mindre determinantblandning (MDM), innehållande bensylpenicillin, bensylpenicillsyra och bensylpenicilloat, som finns i Europa. Vissa grupper använder också amoxicillin (AMX) med eller utan AMX-klavulanat (AMX-C) för hudtestning, beroende på det skyldige läkemedlet . Tyvärr finns ingen konsensus om den optimala St-regimen och OCT-protokollet. Hos patienter som misstänks ha omedelbar, IgE-medierad överkänslighet mot BL, utför STs med alla tillgängliga determinanter (PPL, MDM, penicillin G och AMX) följt av OTC, när ST är negativ, är den vanliga praxis i en del av medicinska centra, särskilt i Europa . Ändå har oro tagits upp om behovet av att använda både MDM och AMX som ST-reagens . I USA har det visats i en mycket stor grupp av omarkerade patienter med en historia av penicillinallergi att de säkert kunde utvärderas med ett protokoll med hudtestning endast med PPL och penicillin G följt av en oral AMX-utmaning om ST var negativ .

syftet med Vår studie var att undersöka säkerheten och additivvärdet för AMX-och AMX-C-determinanter när huden testade en liten, mycket utvald grupp penicillinallergiska individer som hade både en positiv historia av omedelbar överkänslighet mot AMX och/eller AMX-C och en positiv penicillin ST.

metoder

patienter och studiedesign

detta var en prospektiv studie som genomfördes mellan 2011 och 2015 i enheten för allergi och klinisk immunologi vid Meir Medical Center, Kfar Saba, Israel. Studien inkluderade alla ämnen som hänvisades till vår poliklinik för utvärdering av bl överkänslighet.

inklusionskriterier var en positiv historia av en omedelbar reaktion på AMX eller AMX-C tillsammans med en positiv ST-reaktion på minst en av de testade determinanterna, oavsett patientens ålder. En omedelbar reaktion definierades som kliniskt relevanta tecken eller symtom: urtikaria, klåda, angioödem, gastrointestinala symtom, andnöd eller anafylaktisk chock (åtminstone med två olika system) med början inom 1 timme efter administrering av läkemedel.

Exklusionskriterier inkluderade icke-omedelbara reaktioner på penicillin som började längre än 1 timme efter läkemedelsadministrering, en positiv historia av allergi mot en annan BL (dvs. cefalosporiner), reaktioner som börjar vid en okänd tidpunkt efter läkemedelsadministrering och patienter utan minne av överkänslighetsreaktionen som av okända skäl märktes som allergisk mot penicillin. Patienter med en positiv historia av en omedelbar reaktion men med negativa ST-resultat på alla testade determinanter uteslöts också från den aktuella studien. Denna studie godkändes av den lokala etikutskottet.

hudtester

alla försökspersoner intervjuades grundligt av en allergiker för att korrekt definiera den misstänkta överkänslighetstypen. Därefter genomgick alla patienter en ST med PPL (1:10 och 1:1), MDM (1:10 och 1:1) och AMX (1: 10 och 1: 1) (Diater, Madrid, Spanien) och penicillin G 10 000 U/ml (Teva, Israel). Om den skyldige BL var AMX-C testades patienter också med AMX-C 20 mg/ml (Augmentin; GlaxoSmithKline, Brentford, Storbritannien). Normal saltlösning och histaminfosfat (Histatrol; ALK, Washington, NY, USA) (2,75 respektive 0,275 mg/ml för prick respektive intradermala test) fungerade som negativa respektive positiva kontroller. ST ansågs positivt om den längsta whealdiametern var 5 mm i jämförelse med kontrollen, tillsammans med en positiv flare.

en prick ST utfördes initialt, och om negativ, gjordes en intradermal ST, först med de lägre koncentrationerna och, om negativa, med de högre koncentrationerna. ST-resultat lästes efter 15 min av allergisten. Efter att ST-resultaten hade lästs observerades patienter i 1 h och en uppföljande telefonintervju gjordes 1 vecka senare i ett försök att dokumentera biverkningar relaterade till ST.

statistisk analys

Data infördes och tabellerades med Excel 2007. Statistiska analyser utfördes med hjälp av SPSS version 19 programvara. Data presenteras som medel och standardfel för kontinuerliga variabler. Jämförelser mellan grupper utfördes med studentens t-test för kontinuerliga variabler och med Fishers exakta test för kategoriska variabler. Alla tester av hypoteser ansågs signifikanta när tvåsidiga sannolikhetsvärden var p < 0,05.

resultat

totalt 796 patienter med påstådd bl-överkänslighet utvärderades. Åttionio patienter (11,2%) hade en positiv historia av en omedelbar allergi mot en BL. Tjugonio patienter (3, 6%) hade en negativ ST till alla testade determinanter och uteslöts från den aktuella studien. De återstående 60 patienterna (7,5%) hade en historia som var kompatibel med en omedelbar IgE-medierad allergi i kombination med en positiv ST. trettio patienter (3,9%) hade både en positiv historia av en omedelbar allergi mot AMX eller AMX-C och en positiv ST till minst en av determinanterna och inkluderades i vår studie. De återstående 29 patienterna hade en positiv historia av nonpenicillin BL (dvs. cefalosporin) och därmed uteslöts från den aktuella studien. ST var positivt hos 6 patienter (19,3%) genom injektion, hos 5 patienter (16,1%) genom intradermal testning med lägre koncentration och hos 20 patienter (64,5%) genom intradermal testning med högre koncentration. Patienternas egenskaper presenteras i tabell 1. Det skyldige läkemedlet var AMX hos 24 personer (77,4%). Urtikaria, med eller utan angioödem, var det vanligaste kliniska tecknet, som uppträdde hos 29 patienter (93,5%) inom 1 timme från att ta det kränkande läkemedlet. Åldersfördelningen hos patienterna var bred, från 9 månader upp till 72 år.

sexton patienter (51,6%) hade en positiv ST till AMX-komponenten. Åtta patienter (25,8%), som alla hade en historia av AMX-allergi, reagerade endast på AMX-komponenten (fig. 1). Dessutom hade endast 14 patienter (45,1%), 13 med AMX och 1 med AMX-C-allergi, en positiv reaktion på PPL, medan majoriteten av patienterna (54,9%) hade en positiv reaktion på en eller flera andra determinanter än PPL (fig. 1). Endast 2 patienter (6, 5%), 1 med AMX och 1 med AMX-C-allergi, hade en positiv reaktion på penicillin G. Två av 7 patienter med AMX-C-allergi hade en positiv ST-reaktion endast på AMX-C, 3 patienter hade en positiv reaktion på AMX och AMX-C, 1 patient hade positiva reaktioner på AMX-C och penicillin G och 1 patient hade en positiv reaktion endast på PPL.

även om patienter som hade en negativ reaktion på AMX-komponenten tenderade att vara yngre än patienter med en positiv reaktion, uppnådde denna skillnad inte statistisk signifikans (15,4 17,1 och 24,6 27 år, p = 0,2). Ingen skillnad hittades i demografiska eller kliniska data mellan patienter med och utan positiv ST-reaktion på AMX, inklusive tidsintervallet mellan den allergiska reaktionen och testet (tabell 1).

inga biverkningar registrerades förutom en 15-årig patient vars ST var positiv endast för AMX. Hon utvecklade systemisk klåda åtföljd av några få urtikaria lesioner omedelbart efter ST med högre koncentration efter ST med lägre koncentration hade varit negativ. Intramuskulär epinefrin och oral antihistamin resulterade i upplösning av alla symtom inom några minuter.

diskussion

över 70 år är det optimala protokollet för att säkert utvärdera det stora antalet individer med en historia av en obekräftad penicillinallergi för en aktiv, kliniskt signifikant, IgE-medierad penicillinallergi fortfarande kontroversiell. Den orala AMX-utmaningen under observation anses vara guldstandardtestet . Hudtestning görs i huvudsak för att minimera antalet allvarliga orala utmaningsreaktioner, men ändå inte överdiagnostisera penicillinallergi. Tidigare trodde man att en hög andel patienter med omedelbar allergi mot penicillin kommer att reagera på huvudkomponenten av penicillin (PPL) i en ST . En liten andel av dessa patienter svarade på andra penicillinmetaboliter definierade som mindre determinanter. Under åren har studier visat att kombination av PPL med mindre determinanter är lämpligt för utvärdering av patienter som misstänks ha omedelbar allergi mot BL . Ändå tyder de senaste uppgifterna på att övergången från att använda det klassiska bensylpenicillinantibiotikumet mot de nya halvsyntetiska penicillinerna, särskilt AMX och AMX-C, har gjort PPL inte längre den mest relevanta hapten i utvärderingen av penicillinallergi . Ackumulerande bevis tyder på att en specifik selektiv reaktion på sidokedjorna av AMX och AMX-C är den viktigare immunologiska mekanismen än korsreaktiviteten mot den gemensamma BL-strukturen . Att använda semisyntetiska penicilliner som AMX eller AMX-C vid testning av patienter med misstänkt allergi mot BL har blivit vanligt i flera centra, särskilt i Europa . Vissa centra, särskilt i USA, rekommenderar dock fortfarande användningen av PPL utan semisyntetiska penicilliner .

i den aktuella studien riktade vi specifikt den mycket lilla undergruppen av individer med en positiv historia av penicillinallergi mot de semisyntetiska penicillinerna, AMX och AMX-C och en positiv penicillin ST. först observerade vi att mer än hälften av patienterna med omedelbara överkänslighetsreaktioner mot BL rapporterade något av dessa två antibiotika som det skyldige läkemedlet. Dessutom hade över hälften av våra patienter en positiv reaktion på AMX-komponenten, och cirka 26% av patienterna hade ett selektivt positivt ST-resultat endast för denna komponent. Detta resultat överensstämmer med resultaten från tidigare publikationer . Dessutom svarade mindre än hälften av patienterna på den viktigaste determinanten PPL. Således skulle användning av endast PPL med penicillin G-determinanten , som nyligen föreslogs av Macy, ha resulterat i ett falskt negativt ST-resultat hos mer än hälften av våra patienter (54,9%). Även om vi inte vet den kliniska betydelsen av dessa positiva AMX eller AMX-C ST resultat, eftersom dessa patienter inte genomgår oral utmaning, fortfarande, en falsk negativ ST kan äventyra patienten med en anafylaktisk, livshotande reaktion efter oktober .

när det gäller AMX-C specifikt var antalet AMX-C-allergiska patienter ganska litet. Ändå reagerade endast 2 av 7 patienter (28, 5%) på en av de klassiska determinanterna, medan de flesta av dessa patienter endast reagerade på endera eller båda AMX och AMX-C. Återigen skulle misslyckande med att använda AMX eller AMX-C vid testning av denna subpopulation ha lett till ett falskt negativt resultat hos 5 av 7 patienter (71, 5%).

det har föreslagits att den kliniska presentationen av penicillinallergiska ämnen skiljer sig åt med avseende på deras immunologiska svar på major jämfört med mindre determinanter. Ämnen med positiv ST till huvuddeterminanten tenderar att drabbas av ett urticarial utslag efter exponering för BL, medan personer med positiv ST till de mindre determinanterna rapporteras drabbas oftare av anafylaktisk chock efter exponering för BL . När det gäller huvuddeterminanten spekulerades det att detta fenomen var relaterat till utvecklingen av IGG-blockerande antikroppar mot bensylpenicillin, vilket förhindrade utvecklingen av en systemisk reaktion . I vår studie fanns det ingen signifikant epidemiologisk eller klinisk skillnad mellan patienter med en positiv eller negativ AMX ST-reaktion. Detta beror möjligen på den lilla provstorleken och den höga andelen urtikaria som det kliniska presentationstecknet i våra ämnen.

biverkningar efter ST med AMX och AMX-C inkluderar mestadels urtikaria utslag, men sällsynta fall av anafylaktisk chock har också beskrivits . De rapporterade frekvensen av totala biverkningar efter ST varierar från 5 till 11% av fallen beroende på studien . I den aktuella studien utvecklade endast 1 patient (3, 2%) vars ST var positiv endast för AMX ett milt urticarial utslag som försvann omedelbart efter att behandlingen hade administrerats.

denna studie har få begränsningar. Den första är det lilla antalet patienter. Ändå är våra resultat förenliga med andras . För det andra utförde vi inte en OCT, som är guldstandarden för att bekräfta en omedelbar allergidiagnos, på grund av säkerhets-och etiska skäl. Detta är i enlighet med kliniska riktlinjer och vanlig praxis . Den potentiella minskningen av sjuklighet från positiva orala utmaningar kommer fortfarande att behöva jämföras med den kända sjukligheten associerad med en felaktig penicillinallergibeteckning.

för det tredje använde vi inte klavulansyrasatsen (Diater), som är den föredragna determinanten för utvärdering av klavulansyraallergi, eftersom den inte var tillgänglig för oss när studien genomfördes. AMX-C som används vid hudtestning är begränsad till en koncentration på 20 mg/ml på grund av en möjlig irriterande effekt i högre koncentrationer, vilket minskar testets känslighet .

Sammanfattningsvis påpekar den aktuella studien att användning av STs med AMX-och AMX-C-determinanterna är obligatorisk hos patienter med en positiv historia av en omedelbar allergisk reaktion på dessa läkemedel. Eftersom dessa för närvarande är de vanliga penicillinerna, kan misslyckande med att inkludera dem vid utförande av penicillinhudstestning äventyra patienter med omedelbara reaktioner på BL om de utsätts för en omotiverad OCT baserad på en falsk negativ ST som saknar dessa komponenter.

författare kontakter

artikel – / Publikationsdetaljer

Copyright / drog dosering / Disclaimer

Copyright: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller användas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något informationslagrings-och hämtningssystem, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och doser och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
ansvarsfriskrivning: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte förläggarna och redaktörerna. Utseendet på annonser eller / och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av ideer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonserna.