Cervical invasiv-primär behandling med chemoradiation

vad varje läkare bör veta är du säker på att din patient har sjukdom? Vad ska du förvänta dig att hitta?

patienter med livmoderhalscancer har vanligtvis onormal blödning eller brunaktig urladdning som ofta noteras efter samlag eller uppträder spontant mellan menstruationscykler. Andra symtom inkluderar bäckensmärta, dyspareuni, bilaterala ureterala hinder med överhängande njursvikt utan tidigare historia av urinsymptom, urinfrekvens och brådska som tyder på tidig invasion av urinblåsan och ryggsmärta. Triaden av ryggsmärta, benödem och en icke fungerande njure är bevis på ett avancerat karcinom med omfattande involvering av bäckenväggen. De flesta patienter som diagnostiserats med invasiv livmoderhalscancer har inte följt rekommenderad screening.

diagnos och differentialdiagnos

framgångsrik behandling för livmoderhalscancer kräver detaljerad utvärdering av patientens allmänna medicinska tillstånd och sjukdomens storlek och omfattning. Tidigare kirurgisk historia, bäckeninfektioner, medicinsk sjukdom (särskilt historia av systemisk autoimmun sjukdom, ulcerös kolit och diabetes), vanor (inklusive rökhistoria) och andra tillstånd som kan påverka patientens tolerans för behandling och risk för komplikationer bör noggrant dokumenteras. En tidig bedömning av patientens sociala omständigheter är särskilt viktig eftersom kvinnor med livmoderhalscancer ofta kommer från svåra sociala omständigheter och har begränsat familjestöd.

fysisk undersökning är den viktigaste delen av diagnosen och behandlingen av livmoderhalscancer. Iscenesättningen av livmoderhalscancer är klinisk och baseras främst på den fysiska undersökningen, som bör omfatta noggrann inspektion av de yttre könsorganen, vagina och livmoderhalsen. Biopsi av lesionen behövs för att bekräfta diagnosen cancer. Undersökningen bör innehålla en mycket grundlig digital vaginal undersökning för att bestämma eventuella vaginala avvikelser, samt en första bedömning av storleken och morfologin hos livmoderhalstumören. En rektovaginal undersökning bör utföras för att avgöra om sjukdomen involverar marametria, inklusive de breda och uterosakrala ligamenten. Storleken på den livmoderhalsiga tumören bestäms under denna del av undersökningen.

cystoskopi och proktoskopi görs vanligtvis om patienten har symtom som tyder på blåsans eller rektalinvolvering eller om det finns förslag på involvering från avbildning. Alla patienter bör ha fullständigt blodantal för att leta efter anemi, mätning av serumelektrolyter, ureakväve i blodet och kreatininnivåer vid diagnosen.

lungröntgen och intravenös pyelografi är de enda radiografiska undersökningarna som kan användas för att bestämma patientens FIGO-iscensättning. Andra avbildningsstudier är dock viktiga för att bestämma behandling och prognos för patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer. Både MR-och CT-skanningar är lika effektiva för att diagnostisera positiva noder; emellertid är Mr överlägsen CT-skanningar vid utvärdering av tumörplats, tumörstorlek, djup av stromal invasion, vaginal förlängning och parametrial förlängning av livmoderhalscancer. Nyligen har studier funnit att positronemissionstomografi (PET) är mer känslig och specifik för nodal involvering då antingen CT eller MR och är den föredragna studien för att bestämma nodal involvering såväl som för att bestämma avlägsen metastas. Kirurgisk iscensättning förblir guldstandarden för att bestämma nodal involvering.

A. vilka terapier ska du initiera omedelbart, dvs framväxande?

om en patient aktivt blöder och är anemisk, ska patienten packas vaginalt, läggas in på sjukhuset och transfuseras. Om blödningen inte slutar, kan framväxande strålterapi initieras för att hjälpa till att kontrollera blödningen. Om patienten har svår hydronefros bör den drabbade njuren komprimeras via stent-eller nefrostomiplacering.

B. Vad ska den initiala definitiva behandlingen för cancer vara?

patienter med tumörer i tidigt stadium genomgår oftast kirurgiskt avlägsnande, men strålning är fortfarande ett livskraftigt alternativ hos alla patienter. Ålderskomorbiditeter och prestationsstatus hos patienten bör övervägas när man bestämmer den optimala behandlingen. Patienter som har mikroinvasiv cancer kan ha extrafascial hysterektomi eller till och med konisering. Djupet av invasion, tumörstorlek och lymfvaskulärt rymdinvolvering (LVSI) bestämmer om lymfadenektomi krävs. När en tumör är IA2 och bortom lymfkörteln är resektion nödvändig om valet av definitiv terapi är kirurgiskt.

patienter med stadium IB2 och minimalt Stadium IIA anses vara tekniskt resekterbara och den ideala hanteringen av dessa tumörer är föremål för betydande kontroverser. Tillvägagångssättet för dessa tumörer varierar från centrum till centrum. I en randomiserad studie fann Landoni och kollegor lika överlevnad hos patienter med stadium IB2 behandlade med antingen definitiv strålbehandling eller radikal kirurgi. Men 84% av patienterna som opererades fick postoperativ strålbehandling och hade en högre komplikationsgrad. De flesta kliniker väljer kemoradiation med tumörer 5 cm eller mer, eftersom graden av signifikanta komplikationer från radikal hysterektomi följt av behovet av adjuvant kemoradiation överstiger 10%.

även om strålbehandling är effektiv hos patienter med stadium IB2-sjukdom, upplevde upp till 8-10% av patienterna med skrymmande sjukdom återfall av central sjukdom. Detta ledde utredare att utvärdera användningen av extrafascial hysterektomi. En stor randomiserad studie rapporterad av Key och kollegor fann emellertid ingen skillnad i total överlevnad hos patienter behandlade med extrafascial hysterektomi jämfört med patienter som inte fick extrafascial hysterektomi när samtidig kemoterapi användes. Faktum är att nya studier visar att kemoradieringsbehandling bör betraktas som standardbehandling för majoriteten av patienter med stadium IB2 och stadium IIA-sjukdom. Rollen av kirurgisk debulking av förstorade lymfkörtlar är inte klar, men om noder är större än flera centimeter, bör det övervägas och bör göras extra-peritonealt för att minska comoplikationer med strålbehandling läggs till.

Kemoradieringsterapi är den primära behandlingen för patienter med stadium IIB-IVA-sjukdom. Behandlingens framgång beror på en noggrann balans mellan extern stråle (EBRT) och brachyterapi som optimerar dosen till tumören och normala vävnader och på den totala behandlingstiden. Studier har visat att utsträckning av behandling utöver 7-8 veckor minskar sannolikheten för bäckensjukdomskontroll.

strålterapi levereras i två delar, inklusive EBRT och brachyterapi. Yttre strålbäckenfält inkluderar livmoderhalsen och paracervikala vävnader, inklusive de breda ligamenten och uterosakrala ligamenten samt noder i riskzonen, inklusive obturatorer, yttre iliac, inre iliac, vanliga iliac och pre-sakrala noder. Doser på 45-50 Gy levereras vanligtvis om 5 veckor för att behandla mikroskopisk sjukdom och för att krympa den primära tumören.

högenergifotonstrålar används för att skona ytliga vävnader och de flesta patienter behandlas med en fyrfältsteknik (främre, bakre och två laterala fält). Bäckenfält har en övre gräns vid L4 / L5 för att täcka primära lymfkörtlar med en marginal; men om patienten har positiva gemensamma iliacnoder, bör den övre gränsen vara toppen av L2 och om patienten har positiva para-aorta noder, bör toppen av fältet vara T12. Patienter med positiva noder bör få en boost efter 45 Gy för att ta de positiva noderna till 60-66 Gy.

brachyterapi levereras vanligtvis med efterladdningsapplikatorer som placeras i livmoderhålan och vagina. Brachyterapi kan levereras antingen med låg dos (LDR) (40-60 cGy/h) eller hög dos (HDR) (mindre än 100 cGy/h). Fördelen med HDR-brachyterapi är att den kan göras helt på poliklinisk basis. Faktorer inklusive optimering av applikatorposition, balanserad användning av extern strålterapi och brachyterapi, kompakt övergripande behandlingstid och leverans av en adekvat dos till tumör med respekt för normala vävnadstoleransgränser är kritiska för framgång när man använder antingen LDR eller HDR brachyterapi.

för att få optimal återhämtning av normal vävnad levereras HDR brachyterapi i 4-6 fraktioner i USA. Patienter bör undersökas regelbundet för att bestämma när man ska börja brachyterapi. Brachyterapi bör övervägas så snart tumördiametern är 4 cm eller mindre, särskilt vid användning av HDR-brachyterapi för att hålla den totala behandlingen i tid 8 veckor eller mindre.

Dosrecept för brachyterapi för närvarande i USA är fortfarande baserat på ICRU-rapport 38 (International Commission on Radiation Units and Measurements, 1985) referenspunkter, inklusive punkt A, som representerar den para-centrala dosen och ligger ungefär vid korsningen av urinledaren och livmoderartären. Det ultimata målet är att få en 80-85 gy låg dos motsvarande punkt A, som kombinerar doser från extern stråle och brachyterapi.

under det senaste decenniet har bildstyrd adaptiv brachyterapi använts för att skräddarsy behandling och förhoppningsvis öka lokal kontroll och minska långsiktiga biverkningar. En studie från Wien visade bättre resultat med användning av bildbaserad brachyterapi med färre biverkningar jämfört med tidigare patienter som inte behandlades med bildbaserad vägledning. Större studier behövs dock för att visa en tydlig fördel för bildbaserad brachyterapi.

1999 utfärdade NCI en varning om att alla patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer bör behandlas när det är möjligt med samtidig kemoterapi och strålbehandling. Detta utfärdades efter 5 pivotala studier visade att samtidig (platinabaserad) kemoterapi och strålbehandling var bättre än strålbehandling ensam vid behandling av lokalt avancerad livmoderhalscancer. Sedan dess bekräftade en metaanalys av 18 randomiserade studier att kemoradioterapi är bättre än strålbehandling ensam vid behandling av lokalt avancerad livmoderhalscancer; den samtidiga kemoterapin behöver emellertid inte vara platinabaserad och att det kan finnas en fördel för användningen av adjuvant kemoterapi också.

i USA är standardbehandlingen för lokalt avancerad livmoderhalscancer varje vecka cisplatin vid 40 mg / m2 med strålbehandling. En stor randomiserad studie som för närvarande pågår utvärderar emellertid användningen av adjuvant kemoterapi utöver samtidig kemoterapi och strålbehandling i denna patientgrupp.

A. vilka komplikationer kan uppstå som en följd av tillstånd? Finns det strategier för att minska risken för komplikationer?

anemi är förmodligen den vanligaste konsekvensen av livmoderhalscancer och bör behandlas med transfusioner. Flera studier har visat att patienter med hemoglobin lägre än 10 har högre lokala återfall än patienter med hemoglobin högre än 10. Också, vaginal packning och framväxande start av strålbehandling kan minska aktiv blödning initialt. Om det bara finns mindre blödningar kan järnsubsulfatlösning (Monsels lösning) vid tidpunkten för undersökningen bidra till att minska blödningen.

blockering av urinledare (hydronephrosis) på grund av sjukdom är en annan vanlig konsekvens av lokalt avancerad sjukdom. Detta bör behandlas antingen med stenter eller nefrostomi-rör, särskilt om njurfunktionen påverkas. Dålig njurfunktion kan begränsa användningen av platinabaserad kemoterapi under behandlingen och bör därför behandlas på framsidan.

smärta är en annan vanlig följd av lokalt avancerad livmoderhalscancer och dess hantering är avgörande för patienternas livskvalitet. Strålbehandling hjälper till med smärtan men det tar tid att vara effektiv. Smärtstillande läkemedel är användbara men har en bra symptom ledningsgrupp för att hjälpa definitivt förbättrar vården av patienten. Smärtstillande läkemedel ökar förekomsten av förstoppning, vilket redan kan vara ett problem på grund av sjukdom, och avföringsmjukgörare samt milda laxermedel kan hjälpa till att hantera detta problem.

avancerad cancer lokalt kan resultera i fistlar som vesico-vaginal och rekto-vaginal.

B. vilka komplikationer kan uppstå som en följd av hanteringen – kemo, strålning och kirurgisk?

komplikationer kan brytas ner till akuta komplikationer (komplikationer som uppstår under behandlingen) och sena komplikationer (komplikation som uppstår efter behandlingen).

akuta komplikationer kan uppstå från extern strålbehandling, brakyterapi och kemoterapi. Vanliga komplikationer från kemoterapi inkluderar illamående / kräkningar, som kan kontrolleras med läkemedel mot illamående och ringningar i örat och hörselnedsättning (kontrolleras med stopp av kemoterapin). De flesta patienter kommer att uppleva åtminstone en del diarre under extern strålbestrålning som kan kontrolleras med orala läkemedel och dietmodifieringar. Mindre ofta kan patienter klaga på irritation i urinblåsan eller urinröret, som kan kontrolleras med fenazopyridinhydroklorid eller antispasmodik efter urinanalys och urinodling har uteslutit en komplikation i urinvägarna. Komplikationer från brachyterapi är mindre vanliga men inkluderar livmoderperforering, vaginal laceration och tromboemboliska händelser.

sena komplikationer från strålbehandling involverar ändtarmen, urinblåsan eller tunntarmen. Övergripande uppskattningar av risken för stora komplikationer av strålbehandling varierar vanligtvis mellan 5-15%. De flesta allvarliga gastrointestinala komplikationer uppstår med de första 3 åren, medan den genomsnittliga tiden till början av stora urinvägskomplikationer tenderar att vara något längre än så. De vanligaste allvarliga sena komplikationerna innebär blödning från urinblåsan eller ändtarmen. Riskerna med att utveckla hematuri eller hematochezia tillräckligt allvarliga för att kräva transfusion var 2,6% och 0.7% på 5 år i en stor serie från M. D. Anderson Cancer Center. Den totala risken för att utveckla en gastrointestinal eller urinfistel var 1,7% vid 5 år, med en ökad risk för patienter som genomgick adjuvant hysterektomi eller förbehandling transperitoneal lymfadenektomi.

risken för tunntarmsobstruktion är starkt korrelerad med ett antal patientegenskaper, inklusive patienternas storlek (tunnare patienter har högre risk för komplikationer), historia av bäckeninfektion, rökningshistoria, har också stråldoser i bäcken som är högre än 50 Gy. Patienter som behandlas med strålning för livmoderhalscancer tenderar att ha varierande grad av atrofi, telangiektas eller ärrbildning i den övre tredjedelen av slidan. Mild till måttlig apikal vaginal sårbildning eller nekros förekommer hos 5-10% av patienterna som behandlas med livmoderhalscancer. Den verkliga förekomsten av vaginal förkortning är okänd; emellertid är allvarlig förkortning vanligare hos postmenopausala patienter, patienter som är mindre sexuellt aktiva och patienter med mer avancerad sjukdom vid presentationen.

alla kvinnor som behandlas med definitiv strålbehandling till bäckenet genomgår klimakteriet om inte äggstockarna har transponerats och är utanför det utstrålade fältet. Därför kommer de att genomgå alla komplikationer av klimakteriet, inklusive heta blinkar, humörsvängningar, minskad libido, vaginal torrhet och minskad bentäthet. Studier har rapporterat en 3-10% förekomst av spontana benfrakturer i det behandlade området.

C. vilka andra terapier är användbara för att minska komplikationer?

i allmänhet minskar strålkällor med högre energi och användning av intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT) komplikationer. Att försöka undvika att använda strålning efter laparotomi är också till hjälp för att förebygga komplikationer. Behandlingar av komplikationer varierar beroende på när komplikationerna uppstår. Under behandlingen komplikationer är oftast på grund av kemoterapi eller extern strålterapi. För illamående / kräkningar på grund av veckovis cisplatin bör ett antiemetikum användas rutinmässigt, eftersom det är bättre att förhindra att vänta på att illamående uppstår. Ondansetron eller dess ekvivalenter är bra antiemetika till att börja med.

dietmodifiering med minskning av fiber samt loperomid eller difenoxylat/atrofin hjälper till att kontrollera diarre som vanligtvis börjar i 3: e till 4: e veckan av extern strålstrålningsterapi. Fenazopyridhydroklorid eller eventuella antispasmodika hjälper till med urinfrekvens och bränning. Patienter som röker bör starkt uppmuntra att sluta för att minska risken för komplikationer och återfall av sjukdomar, och program för rökavvänjning bör rekommenderas till patienter.

efter behandling bör premenopausala kvinnor övervägas för ersättningshormoner (en kombination av östrogen och progestin) för att hjälpa till med menopausala syndrom samt för att minska risken för osteoporos. Östrogen vaginal grädde hjälper till att läka slidan efter strålbehandling och hjälper också till med vaginal torrhet. Alla kvinnor bör ta multi-vitaminer samt kalcium och D-vitamin för att förhindra osteoporos. Vaginala dilatatorer som används regelbundet (minst två gånger i veckan) och/eller regelbundet samlag hjälper till att minska risken för vaginal förkortning samt dyspareuni.

A. Vad skulle du berätta för patienten och familjen om prognosen?

Cervical carcinoma är en mycket härdbar sjukdom om den hittas tidigt och behandlas korrekt. Målet med behandling med en kombination av extern strålterapi, kemoterapi och brachyterapi är att bota patienten. Härdningshastigheten är beroende av FIGO-Stadium, tumörstorlek, nodal involvering, histologi, grad och patientrelaterade faktorer, liksom kvaliteten och längden på behandlingen.

patienter med FIGO-Stadium IB2-sjukdom har 5-års överlevnad i form 70-90%, beroende på sjukdomens storlek. Eifel och kollegor rapporterade 5-åriga sjukdomsspecifika överlevnadsnivåer på 90%, 86% och 67% hos patienter med stadium IB-tumörer med livmoderhalsdiametrar mindre än 4 cm, 4-4, 9 cm respektive 5 cm eller mer. Den 5-åriga överlevnadsgraden hos patienter med stadium IIA-sjukdom varierar från 70-85%, och som överlevnadsnivåer för patienter med stadium IB2-sjukdom är överlevnadsgraden mycket beroende av tumörstorlek.

fem års överlevnad på 65-75%, 35-50% och 15-20% har rapporterats hos patienter med stadium IIB, IIIB respektive IV tumörer, behandlade med enbart strålbehandling. Tillsatsen av platinainnehållande regimer kan ytterligare förbättra lokal kontroll och överlevnad. Både lokal kontroll och återfall i avlägsen sjukdom förblir dock vanliga problem hos patienter med stadium IIIB och IVA-sjukdom. Överlevnadsgraden för patienter med positiva para-aorta noder är hälften av patienterna med liknande sjukdomsstadier utan para-aorta lymfkörtel involvering. Ett ökat antal positiva noder och storleken på noder påverkar också överlevnaden.

B.” Tänk om ” scenarier

brachyterapi spelar en kritisk roll vid behandling av livmoderhalscancer. Flera studier har visat att resultaten förvärras om brachyterapi inte används. En ny studie om vårdmönster visade en minskning av användningen av brachyterapi vid behandling av livmoderhalscancer, särskilt i nonakademiska centra. En annan ny studie av Han et al som visar en signifikant minskning av användningen av brachyterapi vid behandling av livmoderhalscancer avslöjade också att patienter som behandlades med kombinerad extern stråle och brachyterapi hade en signifikant bättre total överlevnad än de som behandlades med EBRT ensam (65% respektive 50%).

det är mycket viktigt att patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer behandlas med en kombination av kemoterapi/EBRT och brachyterapi för att uppnå bästa resultat, och patienter måste hänvisas till Centra som kan leverera alla tre av dessa behandlingar sakkunnigt.

fertilitetsbevarande är ett viktigt övervägande hos unga patienter. Onco-fertilitetsrådgivning bör utföras, och dessa patienter bör erbjudas alternativ som radikal trakelektomi för små tumörer begränsade till livmoderhalsen eller ägget, eller embryofrysning eller äggstocksomvandling i fall av mer avancerade tumörer.

uppföljning övervakning och behandling hantering av återfall

patienter ska följas var tredje månad efter behandling med Pap-utstryk i 2 år. Det rekommenderas att få ett husdjur/CT 3-6 månader efter behandlingen. Efter 2 år rekommenderas att patienter följs var 6: e månad i ytterligare 3 år och sedan årligen under resten av livet. Pap-utstryk och bäckenprov rekommenderas vid varje uppföljningsbesök. Ytterligare avbildning rekommenderas beroende på symtom. Terapi för återkommande sjukdom diskuteras i kapitlet för behandling av återkommande sjukdom.

vad är bevisen för specifika hanterings-och behandlingsrekommendationer?

Eifel, PJ, Jhingran, a, Atkinson, HN. “Korrelation av rökhistoria och andra patientegenskaper med stora komplikationer av bäckenstrålningsterapi för livmoderhalscancer”. J Clin Oncol. vol. 20. 2002. s. 3651-7. (En av de få studier som visar de långsiktiga biverkningarna av strålbehandling, inklusive priser och orsaker.)

Eifel, PJ, Winter, K, Morris, M. “bestrålning av bäcken med samtidig kemoterapi kontra bäcken-och para-aortabestrålning för högrisk livmoderhalscancer: en uppdatering av strålbehandling oncology group trial (RTOG) 90-01”. J Clin Oncol. vol. 22. 2004. s. 872-80. (En av de pivotala chemoradiation-försöken-detta är en uppdatering av den ursprungliga försöket.)

Vale, C, Tierney, JF, Stewart, LA. “Minska osäkerheten om effekterna av kemoradioterapi för livmoderhalscancer: en systematisk granskning och metaanalys av individuella patientdata från 18 randomiserade studier”. J Clin Oncol. vol. 26. 2008. s. 5802-12. En metaanalys av alla kemoradiationsstudier som visar att kemoradiationsterapi är fördelaktig vid behandling av lokalt avancerad livmoderhalscancer; fördelen är dock inte så hög som förväntat hos patienter i steg IIIB.)

nycklar,, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. “Cisplatin, strålning och adjuvant hysterektomi för skrymmande Stadium ib livmoderhalscancer”. Nya Engl J Med. vol. 340. 1999. s. 1154-61. (En annan viktig artikel för att visa chemoRT var bättre än strålbehandling ensam. Även i denna artikel ökade inte hysterektomi överlevnaden.)

Potter, R, Georg, P, Dimopoulos, JC. “Kliniskt resultat av protokollbaserad bild (MRI) styrd adaptiv brachyterapi kombinerad med 3D konform strålbehandling med eller utan kemoterapi hos patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer”. Radiother Oncol. vol. 100. 2011. s. 116-23. (En av de första artiklarna som visar fördelen med bild=baserad brachyterapi.)

Han, K, Milosevic, M, Flyes, A. “trender i användningen av brachyterapi i livmoderhalscancer i USA”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 87. 2013. s. 111-9. (Ny studie som visar en minskning av användningen av brachyterapi vid behandling av livmoderhalscancer med minskad överlevnad hos patienter som den inte användes i.)

Landoni, F, Maneo, A, Colombo, A. “Randomiserad studie av radikal kirurgi kontra strålbehandling för stadium ib-IIA livmoderhalscancer”. Lancet. vol. 350. 1997. s. 535-40. (En pivotal papper för behandling av patienter med stadium IB2 livmoderhalscancer.)

Grigsby, PW, Siegel, BA, Dehdashti, F. “lymfkörteluppsättning genom positronemissionstomografi hos patienter med livmoderhalscancer”. J Clin Oncol. vol. 19. 2001. s. 3745-9. (Första papper för att verkligen visa nyttan för användningen av PET vid iscensättning och behandling av livmoderhalscancer.)

Fyles, a, Keane, TJ, Barton, M. “Effekterna av behandlingstiden i den lokala kontrollen av livmoderhalscancer”. Radiother Oncol. vol. 25. 1992. s. 273-9. (En av flera studier som visar att behandlingstiden är så viktig vid behandling av livmoderhalscancer.)