Cesium-131 brachyterapi för återkommande hjärnmetastaser: hållbar räddningsbehandling för tidigare bestrålad metastatisk sjukdom

diskussion

denna studie visar att intraoperativ brachyterapi med Cs-131 kan levereras som framgångsrik räddningsterapi för återkommande hjärnmetastaser metastaser. Medan en fröaktivitet på 2.4 U används vanligtvis för att behandla nydiagnostiserade hjärnmetastaser, vi använde en lägre medianaktivitetsnivå på 2,25 U i räddningsinställningen för att ta hänsyn till tidigare bestrålning och undvika komplikationer i samband med kumulativ toxicitet. Vår första patient behandlades dock med 3,01 u-aktivitet per frö och utvecklade mild asymptomatisk RN, uppenbar på Mr 5 månader efter operationen och behandlades med dexametason. ADC runt kaviteten i denna patient var 1,43 mm2/SEK jämfört med en kontralateral vit substans ADC på 0,84 mm2/sek. När han förlorades för uppföljning 7 månader efter operationen avsmalnade hans steroiddosering och han förblev asymptomatisk. Att lära av denna erfarenhet sänkte vi fröaktiviteten, och därmed behandlades senare patienter med lägre fröaktivitetsnivåer. Vi fann att detta tillvägagångssätt undvikde signifikant postoperativt ödem eller RN och gav fortfarande utmärkta priser för lokal kontroll.

förbättrad överlevnad hos patienter med metastatisk hjärtsjukdom kan åtföljas av mer frekvent lokalt återfall som kräver behandling och hantering av återkommande hjärnmetastaser. Räddningsterapialternativ inkluderar resektion ensam eller resektion följt av adjuvant terapi (SRS eller WBRT), upprepa SRS, WBRT och resektion med intraoperativ brachyterapi. I de flesta fall har kirurgi ensam visat sig vara otillräcklig som räddningsbehandling. Re-bestrålning presenterar en enorm utmaning, eftersom det väcker legitima oro för att överskrida vävnadstolerans mot strålning och inducera RN.17,23 WBRT minskar frekvensen av återfall till 10% -20%, minskar livskvaliteten (QOL) och producerar neurokognitiva underskott.7,10,12,15,32,40 av denna anledning har uppmärksamhet riktats mot att använda fokal strålning i form av SRS eller brachyterapi hos patienter som behöver rädda för hjärnmetastaser (Tabell 4).

användningen av SRS som räddningsterapi har ökat, och flera institutioner har antagit denna teknik som en ny vårdstandard. Rå lokala kontrollhastigheter varierar från 60% -87% 8,22,50,51 med 1-åriga aktuariella lokala kontrollhastigheter på 60% -91% vid 1 år.8,33,37,41,58 det ideala målet för SRS är en liten rund hålighet och tumörhåligheter med oregelbunden form eller större storlek (> 2 cm) utgör en utmaning för att utveckla en behandlingsplan med hög grad av konformitet. Det har faktiskt visat sig att större tumörhåligheter behandlade med postoperativa SRS har dålig lokal kontroll till följd av mindre konforma behandlingsplaner.9 dessutom är volymen bestrålad vävnad hos patienter som bestrålas med SRS en tydlig prediktor för symptomatisk RN.4,40 av denna anledning kan brachyterapi ha en roll vid behandling av stora eller oregelbundet formade återkommande tumörer. Vår median tumörhåldiameter på 2,9 cm är signifikant större än medianhåligheter rapporterade i de flesta SRS-studier, och ändå är vår lokala kontrollhastighet jämförbar. Dessutom, utan fall av symptomatisk RN, är brachyterapi med Cs-131 överlägsen jämfört med hela kohorten i ovanstående SRS-studier. När man undersöker de studier som ger resultat och biverkningar data för tumörer > 2 cm, den sämre andelen lokal kontroll (91% vs 62% vid 1 år8) och högre rn (1.6% vs 7% 37) i denna kohort jämfört med mindre tumörer gör fördelarna med Cs-131 brachyterapi ännu tydligare.

brachyterapi gör att en hög dos av strålning kan ges till ett lokaliserat område med en mycket brant dosavfall, vilket täcker en oregelbunden tumörbädd men sparar intilliggande normal hjärnvävnad.34,38 ett överensstämmelseindex 0.8, som beskrivits av Paddick, är känt för att vara associerat med lokalt misslyckande vid multivariat analys i 1 studie av patienter behandlade med SRS.56 författarna till den studien antar att dessa data stöder motiveringen för kirurgi följt av strålbehandling som levereras till kaviteten för behandling av hjärnmetastaser. Alla våra patienter hade ett överensstämmelseindex under 0.8, även om vår 1-patient med lokal återfall hade ett överensstämmelseindex på 0.7.

att ha en mycket brant dosavfall är en funktion som gör brachyterapi till ett ganska attraktivt alternativ hos patienter som behöver räddningsterapi, eftersom det kan undvika att orsaka RN i en hjärna som tidigare utsatts för strålning. Brachyterapi är också mer kostnadseffektivt än WBRT eller SRS.53 dessutom finns det hos de patienter som får kirurgi som initial räddningsterapi en radiobiologisk fördel att administrera omedelbar strålbehandling för att utesluta återbefolkning av cancerceller, vilket vanligtvis inträffar ungefär 4 veckor efter resektion. Kontinuerlig doshastighet strålning av brachyterapi vid 0,3 – 3,5 Gy/h hämmar mitos och orsakar prolifererande tumörceller att ackumuleras i G2, en radiosensitiv fas i cellcykeln.20 Det finns mindre radioresistens av hypoxiska celler behandlade med brachyterapi på grund av nedsatt reparation av subletal skada under hypoxiska förhållanden35 och möjligheten för hypoxiska celler att återsyras under behandlingen.20

kritik av brachyterapi har fokuserat på de höga rn-frekvenserna som rapporterats i vissa serier där modaliteten användes för att behandla nydiagnostiserade metastaser. Dessa serier involverade en stereotaktisk biopsi följt av permanenta högdosimplantat25 och behandling utfördes för återkommande lesioner eldfasta mot WBRT5,48 eller administrerad samtidig WBRT.58 användningen av brachyterapi för lokal kontroll av nyligen resekterade metastaser utan WBRT har rapporterats nyligen. I dessa serier var RN vanligare med användning av högdos tillfällig brachyterapi, såsom Glia-platsballongen, och rapporterades förekomma med en hastighet av 23%.47 i kontinuerlig lågdos permanent brachyterapiinställning visades 0% rn av Bogart et al., som använde i–125 frön med aktivitet 0,32-0,45 mCi och en kumulativ dos av 80-160 Gy med en median av 13 frön6,46 men uppnådde en lokal kontroll av endast 80%. Huang et al. rapporterade en 21% rn i deras nyligen diagnostiserade kohort med en median av 35 i-125 frön, med en medianaktivitet på 0,30 mCi och mediandos 800 Gy till ytan (200 Gy till ett djup av 1 cm), vilket gav en rapporterad lokal kontroll på 92%.25 dessa data indikerar att en lägre fröaktivitet i kombination med en lägre receptdos kommer att minska hastigheten på RN med endast en minimal inverkan på lokal kontroll.

vi tog noggrant hänsyn till ovannämnda information när vi utformade behandling med Cs-131 för att minimera förekomsten av RN i denna högriskpopulation. Den sänkta fröaktiviteten hos Cs-131 och dosrecept i vår studie uppnådde inte bara en hög grad av lokal kontroll utan resulterade i inga förekomster av symptomatisk RN, vilket jämför sig positivt med publicerade studier av räddningsterapi för hjärnmetastaser (Tabell 4). Det bör noteras att det fortfarande är en utmaning att skilja RN från pseudoprogression eller återfall vid avbildning. Eftersom ADC är omvänt korrelerat med tumörcellularitet har flera studier föreslagit att använda diffusionsvägda bildtekniker för att ta itu med detta problem, och vi har använt detta tillvägagångssätt i vår nuvarande studie i avsaknad av några fall som kräver re-resektion som skulle ha tillåtit patologisk differentiering.9

motiveringen bakom att använda Cs-131 istället för i-125 ligger i flera fysiska och radiobiologiska fördelar med Cs-131. Den höga genomsnittliga energin hos Cs-131 av 29 keV gör att färre radioaktiva frön kan implanteras per given volym. Dessutom, medan i-125 har en doshastighet på 0,069 Gy/h, har Cs-131 en högre doshastighet på 0,342 Gy/h. i huvudsak innebär detta att efter implantation med Cs-131 absorberas 90% av dosen på 33 dagar, i motsats till endast 32% av dosabsorptionen som uppträder med I-125 under samma tidsperiod. Denna korta halveringstid på 9,69 dagar (jämfört med 59,4 dagar för I-125) säkerställer en kortare genomsnittlig livslängd för det radioaktiva fröet. Om systemisk behandling påbörjas efter fröimplantation begränsar den korta halveringstiden för Cs-131 den tid under vilken patienten utsätts för både strålning och systemisk behandling, vilket potentiellt minimerar överlappning i behandlingsrelaterade toxiciteter. Eftersom kavitetskrympning,en dåligt förstådd process som gradvis flyttar fröna närmare varandra över tiden,komplicerar 3,14,29, 57 användningen av brachyterapi, en större bråkdel av den totala dosen som levereras under den tidiga perioden efter operationen mer normal vävnad från exponering för strålning. Vår grupp fann en obetydlig minskning av kavitetsvolymen under den 1: A månaden efter operationen, den period då den stora majoriteten av Cs-131-dosen levereras.54 en isotop med längre halveringstid, såsom I-125, skulle fortsätta att leverera en signifikant dos längre efter operationen, när effekten av förändrad kavitetsdynamik kan vara mer signifikant.

vi vidtog flera åtgärder för att minska graden av kavitetskrympning när fröna placerades. Fröna placerades inte individuellt utan fästes av strängar med draghållfasthet. Dessa strängar fodrade hålrummet som fatstavar och upprätthöll en viss mängd yttre tryck på hålrummet för att hindra det från att kollapsa. På samma sätt placerades fibrinlim över fröna, inte bara för att hålla dem från att röra sig utan för att skapa ytterligare utåtriktat tryck på hålrummet för att förhindra kavitetskrympning.54 eftersom majoriteten av masseffekten av tumörmassan lindrades efter den första operationen, indikerad av 69.6% krympning i kavitetsvolymen före fröplacering, upprätthållandet av en mindre restvolym under behandlingsperioden komprometterade inte det kirurgiska målet att lindra Masseffekt.

framgången med intrakavitär brachyterapi och de låga rn-frekvenserna måste mildras av den ökade komplikationsgraden. Sårläkning, infektion och beslag är inte triviala problem hos dessa patienter och kan påverka deras totala överlevnad såväl som deras QOL. Vår serie inkluderade 3 patienter med postoperativa infektioner; emellertid var deras återoperationer inte enkla. Den första patienten hade genomgått 2 tidigare kraniotomier och 2 tidigare strålbehandlingar och var HIV-positiv, med ett CD4+ – tal på 413 strax före operationen. Den andra patienten hade genomgått 4 tidigare kraniotomier och 6 tidigare strålbehandlingar, och den tredje hade genomgått 2 tidigare kraniotomier och 2 tidigare strålbehandlingar. Därför var dessa multiplicera återkommande tumörer. Det finns väldigt lite data om risken för infektion hos patienter som har sina tredje eller till och med femte kraniotomier med flera strålningsbehandlingar däremellan, och utan tvekan är priserna högre än för patienter som genomgår sin första eller till och med andra operation. Dessutom har CD4 + – räkningar under 500 rapporterats vara oberoende associerade med högre frekvenser av kirurgiska sårinfektioner.1 men hos dessa patienter rekommenderar vi följande manövrer för att minska graden av postoperativ infektion. Benet och såret bör bevattnas med Betadin och vankomycinpulver före stängning, förutom standardantibiotisk bevattning, och en plastikkirurg bör hjälpa till med sårförslutning.2,19,45 dessa risker måste balanseras med effekten av behandlingen på överlevnad och progressionsfri överlevnad, och öppna samtal med patienter är avgörande för att välja den bästa behandlingen på individuell basis.