Choriocapillaris förlust i avancerad åldersrelaterad makuladegeneration
Abstrakt
syftet med denna översyn är att sammanfatta den nuvarande kunskapen om choriocapillaris förlust i avancerad ålder macular degeneration (AMD). Flera histopatologiska studier i djurmodeller och mänskliga ögon hade visat att choriocapillaris-densiteten minskar med åldern. Emellertid är rollen av choriocapillaris förlust fortfarande oklar i AMD och dess avancerade former, antingen koroidal neovaskularisering (CNV) eller geografisk atrofi (GA). Vissa författare har antagit att choriocapillaris förlust kan föregå öppen retinal pigmentepitelatrofi. Andra har antagit att deponering av komplementkomplex på och runt choriocapillaris kan relateras till vävnadsförlusten som observerades i början av AMD. Utvecklingen av avbildningsmetoder, såsom optisk koherens tomografi angiografi (OCTA), har lett till en bättre förståelse för underliggande fysiopatologiska mekanismer i AMD. OCTA visade atrofi av choriocapillaris under och bortom regionen fotoreceptorer och RPE-förlust, i överensstämmelse med tidigare histopatologiska studier. Utvecklingen av OCTA-teknik antyder att CNV verkar härröra från regioner med allvarlig choriocapillaris-förändring. Betydande framsteg har gjorts i förståelsen av utveckling och progression av GA och CNV. In vivo-undersökning av choriocapillaris med OCTA kan leda till nya insikter relaterade till underliggande sjukdomsmekanismer i AMD.
1. Introduktion
en viktig biologisk funktion hos choriocapillaris är att tillföra syre och metaboliter till RPE och yttre neurosensoriska näthinnan, som utgör den enda vägen för metaboliskt utbyte i näthinnan inom foveal avaskulär zon. Denna väg är också ansvarig för att ta bort och återvinna avfallet från den neurosensoriska näthinnan .
åldrande är en komplex multifaktoriell process som leder till ultrastrukturella förändringar i retinalpigmentepitelet (RPE), Bruchs membran och choriocapillaris . Elektronmikroskopi har visat att åldrat humant Bruchs membran har abnormiteter som är analoga med vad som observerades i beskrivande och experimentella studier av humant systemisk vaskulär åldrande och ateroskleros . Normala åldrande förändringar i choriocapillaris har beskrivits i experimentella musmodeller såväl som mänskliga ögon , inklusive ultrastrukturell skada på endotelcellerna och choriocapillaris atrofi . Intressant är glomerulus av njure ett jämförelseorgan för RPE-Bruchs membrankomplex på grund av deras vanliga biologiska funktioner för filtrering och molekylära likheter i deras källarmembran. Några av dessa åldrande förändringar i ögat är jämförbara med renala tubulära epitelcellförändringar associerade med akut interstitiell nefrit och akut tubulär nekros . Ramrattan och kollegor visade i en morfometrisk studie av 95 oparade normala mänskliga åldrande ögon att densiteten hos choriocapillaris minskar med åldern . Choriocapillaris endotelcellsfenestreringsförlust observerades också intill Stora yttre kollagenskikt, men inte med isolerade choriocapillaris källarmembranförändringar, vilket kan vara ett tecken på cytotoxisk skada hos mänskliga åldrande ögon med åldersrelaterad makuladegeneration .
2. Choriocapillaris i GA
avancerad icke-exudativ åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) kännetecknas av drusen, pigmentförändringar och eventuell förlust av fotoreceptorer, RPE och choriocapillaris i en distinkt geografisk atrofi (GA) lesion. Även om betydande framsteg har gjorts i förståelsen av riskfaktorer associerade med utveckling och progression av AMD och GA, är rollen för choriocapillaris-förlust fortfarande oklar. Medan RPE-förlust är kännetecknet för GA-lesioner, har vissa författare nyligen antagit att fotoreceptorförlust eller choriocapillaris-förlust kan föregå öppen RPE-atrofi .
omfattande experimentella och genetiska bevis tyder på en viktig roll för den alternativa komplementvägen i utvecklingen av AMD och GA . Det har antagits att avsättning av komplementvägskomplex på och runt choriocapillaris kan relateras till choriocapillaris-förlusten som observerats sedan tidigt AMD, korrelerar med drusens överflöd och storlek . Mullins och kollegor undersökte huruvida ögon från givare med en högriskgenotyp associerad med komplementgenpolymorfism uppvisade förändrade nivåer av membranattackkomplex (MAC) i koroid, jämfört med ögon med lågriskgenotyp. Dessa författare visade att Ögon från givare med högriskgenotyp hade 69% högre nivåer av MAC än lågriskkontroller, oberoende av några kliniska tecken på AMD. Deras resultat ger bevis för att högriskkomplementrelaterade genotyper kan påverka AMD-risken genom ökad avsättning av MAC runt åldrande choriocapillaris .
samma grupp utvärderade överflödet av MAC i normala åldrande ögon, tidiga AMD och avancerade AMD-givarögon. Dessa författare fann att prover från de med AMD hade varierande men betydligt högre nivåer av MAC än antingen åldersmatchade kontrollögon eller yngre ögon. Med hjälp av MAC immunofluorescens fann de att i ögon med tidig AMD var små hårda drusen nästan alltid märkta med anti-MAC-antikropp. Till skillnad från yngre ögon och åldrade kontrollögon sträckte sig förlängningen av MAC-reaktiva domänen ofta in i den yttre koroiden. I den åldrande makula var MAC huvudsakligen lokaliserad till den yttre aspekten av Bruchs membran och i extracellulär domän som omger choriocapillaris. I ögon med GA var MAC närvarande i choriocapillaris utanför områden med RPE och fotoreceptorförlust i ett mönster som liknar det som ses i början av AMD, även om reaktivitet på yttre kärlväggar var mer anmärkningsvärd i ögon med GA. I områden med omfattande atrofi var intensiteten av immunoreaktivitet vid choriocapillaris/Bruchs membrangränssnitt lägre än någon annanstans, även om en måttlig nivå av anti-MAC-märkning befanns kvarstå även när RPE, fotoreceptor och choriocapillaris förlust var fullständig .
med sikte på en bättre förståelse för Mac-ackumulering i choroid och andra åldrande vävnader studerade Chirco och kollegor överflödet av MAC över flera mänskliga vävnader. De drog slutsatsen att selektiv ackumulering av MAC i choriocapillaris är en trolig förklaring till det faktum att individer med högriskgenotyper utvecklar AMD snarare än en rad extraokulära sjukdomar. Choroid verkar vara en” hot spot ” för MAC-deponering .
Zeng och kollegor beskriver effekterna av komplementexponering på koroidala endotelceller i ett system som modellerar vissa aspekter av AMD. Deras resultat indikerar att när choriocapillaris exponeras för MAC, är koroidala endotelceller mottagliga för komplementmedierad cytolys på ett koncentrations-och dosberoende sätt .
Seddon och kollegor antog, baserat på en histopatologisk studie, att RPE-atrofi kan föregå choriocapillaris-förlust i GA. De observerade emellertid också att choriocapillaris-förlust inträffade i frånvaro av RPE-atrofi i få ögon med tidig AMD .
3. OCTA dokumenterar Choriocapillaris i GA
optisk koherens tomografi (OCT) är en nyckelbildningsmodalitet vid utvärdering och hantering av korioretinala sjukdomar, vilket möjliggör icke-invasiv optisk rekonstruktion av anatomin baserat på bakreflekterat ljus. Trots OCT: s förmåga att avbilda in vivo-strukturer med upplösning som närmar sig histologisk sektion är den i grunden begränsad i den detaljerade dokumentationen av fundus mikrovaskulatur .
för att visualisera korioretinal vaskulatur utan behov av intravenöst färgämne har flera OCT-baserade angiografiteknologier utvecklats för en tredimensionell vaskulär kartläggning av mikrocirkulationen . OCT-angiografi (OCTA) är en ny bildmodalitet som använder rörelsekontrastavbildning till högupplösta, täta volymetriska dataset som genererar angiografiska bilder icke-invasivt. OCTA beräknar decorrelation-signalen, baserat på skillnaden i den bakåtspridda OCT-signalintensiteten eller amplituden mellan sekventiella OCT-skanningar tagna på exakt samma plats, för att generera en blodflödeskarta . OCTA kräver högre bildhastigheter än strukturell OCT eftersom den förvärvar upprepade B-skanningar vid varje näthinneplats. Dessutom krävs sofistikerade algoritmer för att hantera bildartefakter, vilket säkerställer att de resulterande OCTA-bilderna representerar strikt blodcellers rörelse i korioretinala blodkärl .
det dynamiska området för OCTA är begränsat i kommersiellt tillgängliga enheter, så det finns ett långsammaste detekterbart flöde och ett snabbast urskiljbart flöde. Blod som flyter under det långsammaste detekterbara flödet producerar dekorrelationssignaler som inte kan separeras från systembrus och är därför odetekterbara med den för närvarande tillgängliga tekniken. Blod som flyter snabbare än det snabbaste urskiljbara flödet ger liknande dekorrelation och är därför oskiljbara från varandra .
trots nuvarande begränsningar ger OCTA en unik möjlighet för in vivo-bedömning av choriocapillaris. Hos patienter med GA visade OCTA med svepad källteknik atrofi av choriocapillaris under regionen fotoreceptor och RPE-förlust, i överensstämmelse med tidigare histopatologiska studier . I vissa fall, choriocapillaris förändringar på OCTA och histopatologi relaterade till nedsatt flöde och bortfall hittades sträcker sig bortom marginalerna för GA eller mellan diskreta områden av GA . I andra fall var emellertid choriocapillaris-förändringar på OCTA grovt anpassade till gränserna för GA-lesionen vid fundusavbildning .
Choi och kollegor använde ultrahög hastighet svepad källa OCTA och variabel interscan time analysis (VISTA) algoritm för att bedöma choriocapillaris förändringar hos patienter med GA. Även om VISTA har förmågan att flytta intervallet nedåt för de detekterbara flödeshastigheterna, lyfte dessa författare fortfarande fram några utmaningar i tolkningen av OCTA-bilder. En låg dekorrelationssignal kan observeras på grund av en fullständig frånvaro av flöde och kärl, sekundär till sann vaskulär atrofi. Emellertid kan en låg decorrelationssignal också observeras på grund av långsamt blodflöde men intakt kärl, sekundärt till endast flödesförsämring. Sammantaget representerar atrofi och flödesförsämring olika typer av choriocapillaris-förändring. I samma studie användes OCTA med VISTA för att studera choriocapillaris-flödesförändringar utöver marginalerna för GA (Figur 1); OCTA användes också för att identifiera koroidal neovaskularisering (CNV) i två fall som inte har diagnostiserats med andra avbildningsmetoder .
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
4. Choriocapillaris i neovaskulär AMD
när det gäller choriocapillaris roll i neovaskulär AMD analyserade McLeod och kollegor tre postmortemögon som korrelerade med okulär medicinsk historia och demografisk information som tillgänglig och jämförde dem med kontrollögon. Procentandelen RPE-täckning och kärlområde av choriocapillaris i regionerna 1 mm utanför CNV var 95,9% GHz .8% och 39,6% av 15,9% av 15,9%. Minskningen i choriocapillaris kärlområde var tydlig långt bortom den submakulära regionen och i ett fall utvidgades perifert 10 mm från CNV in i ekvatorialkoroid. Jämfört med åldrade kontrollögon reducerades det procentuella vaskulära området i regionerna 1 mm utanför CNV signifikant, vilket återspeglade förlusten av sammankopplande kapillärsegment i dessa regioner. Det fanns ingen signifikant skillnad i kärldiametrar mellan de åldrade kontrollögonen och de livskraftiga kapillärerna i NEOVASKULÄRA AMD-Ögon 1 mm utanför CNV-området . Biesemeier och kollegor analyserade också postmortemögon med neovaskulär AMD och fann att choriocapillaris påverkades allvarligt. Enligt deras uppfattning motverkas förlusten av choriocapillaris i neovaskulär AMD av bildandet och tillväxten av nya blodkärl . I 2016 spekulerade Seddon och kollegor att hypoxisk RPE till följd av minskad blodtillförsel kan uppreglera produktionen av vaskulär endotel tillväxtfaktor, vilket ger stimulans för neovaskulär sjukdom . Enligt Dryja tyder dessa resultat på att avvikelser i choriocapillaris kan föregå piercing av Bruchs membran efter månader eller år .
5. OCTA dokumenterar Choriocapillaris i neovaskulär AMD
Moult och kollegor studerade CNV-lesioner och den underliggande choriocapillaris hos patienter med neovaskulär AMD, med hjälp av en ultrahög hastighet svepad källa okta. De kunde visualisera 16 av 17 ögon med aktiv CNV, motsvarande 94% känslighet för CNV-detektion jämfört med standard fluoresceinangiografi. I alla dessa 16 ögon verkade CNV härröra från regioner med allvarlig choriocapillaris-förändring. Dessa författare observerade också att i 14 av dessa ögon var CNV-lesioner omgivna av en region med allvarlig choriocapillaris-förändring (Figur 2) . Dessa resultat bekräftar vad McLeod och kollegor hittade i sin studie som analyserade postmortemögon .
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
2014 analyserade Jia och kollegor koroidala förändringar i AMD-ögon med OCTA och observerade att djupa koroidala kärl i alla fall var lättare att upptäcka än i kontrollfall; de antog att detta kan orsakas av förlust av choriocapillaris associerad med AMD. De fann också frånvaron av choriocapillaris i vissa områden som omger CNV-lesioner .
6. Slutsats
betydande framsteg har gjorts i förståelsen av riskfaktorer associerade med utveckling och progression av avancerad AMD, antingen GA eller CNV. Ändå är de exakta underliggande mekanismerna för vävnadsskada fortfarande okända, och sekvensen av händelser som involverar fotoreceptorer, RPE och choriocapillaris förlust är fortfarande en fråga om debatt. Patologiska förändringar av Bruchs membran, kärlväggar och extracellulära avlagringar måste också övervägas. I detta sammanhang kan In Vivo-undersökning av choriocapillaris med OCTA leda till nya insikter relaterade till underliggande sjukdomsmekanismer i AMD och kan klargöra rollen för choriocapillaris-förlust i denna synhotande sjukdom.
intressekonflikter
Eric M. Moult har immateriella rättigheter relaterade till variabel interscan-tidsanalys. James G. Fujimoto har royalties från immateriella rättigheter som ägs av Massachusetts Institute of Technology och licensieras till Carl Zeiss Meditec och Optovue och har aktieoptioner med Optovue. Nadia K. Waheed är konsult för Optovue. Daniela Ferrara är anställd på Genentech Inc., Lager / Aktieoptioner, Roche.
bekräftelser
Nadia K. Waheed fick Forskningsstöd från Carl Zeiss Meditec, Topcon och Nidek.
