Claudin familj av proteiner och Cancer: En översikt

Abstrakt

täta korsningar är den apikala cell-celladhesion som reglerar paracellulär permeabilitet och är kritiska för epitelcellpolaritet. Molekylär arkitektur av tight junction har studerats i stor utsträckning, vilket har bekräftat att claudin familj av proteiner är integrerad del av tight junction. Förlust av cell-celladhesion är central för cellulär transformation och förvärv av metastatisk potential; men rollen av claudin – familjen av proteiner spelar i en serie patofysiologiska händelser, inklusive mänsklig karcinomutveckling, börjar först nu förstås. Flera claudin mouse knockout-modeller har genererats och mångfalden av observerade fenotyper visar tydligt deras viktiga roller i upprätthållandet av vävnadsintegritet i olika organ och föreslår att claudiner också deltar i andra cellulära sammanhang än snäva korsningar. Mekanismerna för claudin-reglering och deras exakta roller i normal fysiologi och sjukdom belyses, men mycket arbete återstår att göra. I den här översynen har vi diskuterat den konceptuella ramen för claudins och deras potentiella implikation i cancer. Vi förutspår att de kommande åren sannolikt kommer att bevittna en boom i vår förståelse av claudins potentiella roll i regleringen av tumörgenes, vilket i sin tur kan ge nya tillvägagångssätt för den riktade terapin.

1. Introduktion

genetiska förändringar i olika gener som är ansvariga för upprätthållandet av den normala epitelfenotypen har kommit fram som en viktig orsak till avreglering av normal epitelfysiologi det är dock väl etablerat att genetiska mutationer är korrelerade med olika miljöstimuli. Dessutom anses direkt exponering för olika miljökarcinogener vara en av de mest troliga källorna till inducerande neoplasi. I allmänhet är däggdjurskroppen mycket selektiv i sitt absorberande beteende som regleras av storlek samt laddning av molekylerna som kroppen utsätts för. Täta korsningar, den mest apikala cellcelladhesionen, på grund av deras cellulära läge är ansvariga för detta val och eventuell kvalitativ eller kvantitativ avreglering av TJ-egenskaperna kan potentiellt förändra den normala jämvikten som upprätthålls, vilket resulterar i onormal cellulär fysiologi. Den normala regleringen av tillväxtfaktorreceptoraktivering på grund av differentialfördelning av receptorn och respektive ligander kan också äventyras på grund av oregelbundna täta korsningar . Störning av tät korsningsbarriärfunktion och förändringar i permeabilitetsegenskaper har visat sig vara associerade med ett antal patologiska tillstånd såsom njursjukdomar, inflammatorisk tarmsjukdom, lungödem, diarre och gulsot . Korrekt cellcell och cell-extracellulär matrisinteraktioner är väsentliga för normal funktion av en epitelcell och det är känt att olika celladhesionsproteiner såsom E-cadherin, -catenin eller 1-inetgrin utför funktioner som skiljer sig från deras normala celladhesionsfunktion vid förlust av normala cellceller eller cell-ECM-vidhäftningar . En liknande hypotes kunde postuleras för proteinerna som bildar de täta korsningarna, vilket förmodligen skulle kunna spela en central roll i den neoplastiska processen via koppling av den extracellulära miljön till intracellulära signalvägar och cytoskelettet. I detta avseende binder ZO-1, ett tätt korsningsprotein, med Y-box-transkriptionsfaktorn ZONAB som har visat sig öka cellproliferationen och minska differentieringen . Nyligen visade sig Symplekin, ännu en transkriptionsfaktor, öka tumörgeniciteten hos koloncancercellerna genom uppreglering av claudin-2 och ZONAB . Viktigt är att ZO-1 och ZONAB är lokaliserade vid den täta korsningen i differentierade och polariserade epitelceller medan de translokeras till cellcytoplasman/kärnan i proliferativa eller dedifferentierade celler . I detta dokument, vi kommer att sammanfatta den nuvarande kunskapen om rollen av tät korsning med särskild tonvikt på claudin-familjen av proteiner i cancer och potentiell orsak och effekt samband mellan uttrycket av specifika claudin-familjemedlemmar med tumörtillväxt och progression.

2. Tät korsning och Tumörgenes

täta korsningar (TJs) är de mest apikala intercellulära korsningarna i epitel-och endotelceller. De två huvudfunktionerna som definieras för snäva korsningar är reglering av paracellulär permeabilitet genom dess barriärfunktion och underhåll av cellpolariteten genom staketfunktionen . Dessa överväganden av polaritet, avdelning och barriärfunktion är grunden för en fascinerande utveckling inom biomedicin. Staketfunktionen för tät korsning hjälper till att upprätthålla cellpolaritet, vilket förhindrar blandning av molekyler i det apikala membranet med de i lateralmembranet. Det finns vissa tider inom något område av vetenskaplig forskning där man kan bevittna ett nytt koncept som tar form och får acceptans. Involveringen av epitelbarriärnedbrytning i utvecklingen av epitelneoplasi är ett sådant koncept för närvarande som får acceptans och betydelse, även om det är viktigt att nämna att “rötterna” i detta koncept går tillbaka många år. Funktionen av tät korsning som är djupt involverad i cancercellbiologi är epitelial paracellulär permeabilitet och förlust av cellpolaritet .

begreppet epitelial barriärnedbrytning involverar de tre ömsesidigt inbördes relaterade elementen som har nyckelhänsyn vid neoplastisk tillväxt och utveckling: (i) som ett resultat av cellpolaritet är funktionella tillväxtfaktorreceptorer normalt belägna på basal-lateral cellyta mot interstitiell vätska och blodomloppet; (ii) tillväxtfaktorproteiner (liganderna för dessa receptorer) delas ofta upp i mycket höga koncentrationer i luminala vätskor i epitelvävnader; och (iii) tidigt i neoplasiprocessen förekommer “snedvridningar” i TJs så att relativt stora lösta ämnen kan passera över epitelbarriärer som normalt begränsar deras rörelse, ett fenomen som man kan kalla “lesional läcka.”Till exempel, i kolorektal cancer, uttryck av claudin-2 som har korrelerats med epitelpermeabilitet ökar medan uttryck av claudin-1 eller 7 som är korrelerade med ökad TER antingen misslokaliseras eller minskas . Således har konceptet utvecklats att tj-störning i premalignant neoplastisk vävnad kan öka sannolikheten för att den kommer att utvecklas till ett frank karcinom på grund av kontinuerlig stimulering av celldelning av initierade (premaligna) celler som följer nedbrytning av den naturliga barriären mellan tillväxtfaktorer och deras receptorer.

studier har visat att epiteltäta korsningar är dynamiska strukturer och är föremål för modulering under ombyggnad av epitelvävnad , sårreparation , inflammation och omvandling till tumörer . Föreningen av onormal TJ-funktion och epiteltumörutveckling har föreslagits av tidigare studier som visar förändringar i TJ-strukturerna hos epitelcancer . In vitro-studier med användning av epitelcellinjer visade att monolager kan omvandlas till flerskiktade polypliknande strukturer av onkogener, såsom K-ras , eller av phorbol Ester tumörpromotorer . Epitelial multilayering var associerad med ökad TJ permeabilitet , aktivering av proteinkinas C – och fosforylering av TJ-proteiner .

3. Claudins: Täta Korsningsintegralproteiner

täta korsningar är komplexa cellulära enheter och har alltid undersökts särskilt på grund av bristen på exakt kunskap om proteinerna som utgör dem och också på grund av svårigheterna förknippade med att etablera in vivo eller in vitro-modeller för att bestämma de verkliga funktionella egenskaperna associerade med dessa proteiner. Även om flera proteiner med olika biologiska funktioner inklusive tumörsuppressorer såsom APC, PTEN eller cellpolaritetsproteiner såsom Par-3, apkc är lokaliserade vid den snäva korsningsplatsen, var det först i slutet av 1980-talet som biokemiska och immunolokaliseringsstudier identifierade 225 kDa-proteinet zonula occludens-1 (Z0-1) som den första polypeptiden uteslutande associerad med TJ . ZO-2 och ZO-3, som är mycket relaterade till ZO-1, identifierades senare . Men genetiska manipulationsstudier föreslog att zo-familjen av proteiner, även om de är associerade med TJ, inte är TJ-integrerade proteiner. Immunolokalisering genom både ljus-och elektronmikroskopi avslöjade vidare att alla tre kända ZOs (ZO-1, ZO-2 och ZO-3) är belägna uteslutande vid den cytoplasmiska ytan av TJs i omedelbar närhet av plasmamembranet och inte i plasmamembranet. Sedan dess har ett antal integrerade membranproteiner associerade med TJ identifierats under de senaste åren inklusive occludin , junctional adhesion molecule (JAM) och claudin-familjen av proteiner , som består av minst 24 medlemmar (Figur 1). Sylten är immunglobulin (Ig)-liknande transmembranmolekyler med en spännvidd och medieraoberoende vidhäftning. De är koncentrerade vid TJs såväl som AJs, inte bara i polariserade epitel-och endotelceller utan också i hematopoietiska celler i alla linjer . Dessa proteiner kan bilda homodimerer eller heterodimerer för att producera Parade strängar mellan intilliggande celler och därigenom bestämma de karakteristiska permeabilitetsegenskaperna hos olika epitelvävnader . Occludin med fyra transmembrandomäner identifierades som det första TJ-specifika integrerade membranproteinet. Emellertid Bar occludin-bristfälliga viscerala endodermceller fortfarande ett välutvecklat nätverk av TJ-strängar, vilket pekar på förekomsten av ännu oidentifierade TJ-specifika integrerade membranproteiner .

Figur 1

schematisk presentation av tät korsningsplats mellan epitelcellerna och paracellulär transport. Nedre delen representerar snäva korsningssträngar och interaktion mellan deras huvudkomponenter.

med användning av samma leverfraktion som användes för att identifiera occludin, och med hjälp av en sackarosstegsgradient, upptäcktes ett enda 22 kDa-band som ett förmodat nytt tj-integrerat protein. Peptidsekvensering avslöjade två proteiner i detta band som därefter namngavs claudin 1 och 2 . Namnet claudin härstammar från det latinska ordet “claudere” vilket betyder att stänga. Nu har resultatet av flera studier sedan den första upptäckten av claudin-1 och -2 visat att claudin-familjen av proteiner är de viktigaste integrerade membranproteinerna som bildar ryggraden i täta korsningar . Claudin-familjen består av 24 kända transmembranproteiner som uppvisar distinkta vävnads – och utvecklingsspecifika fördelningsmönster . De detekteras i både epitel-och endotelceller och bildar ett komplex med ockludin och/eller sylt . Claudiner kodar 20-27 kDa-proteiner med fyra transmembrandomäner, två extracellulära slingor där den första är signifikant längre än den andra och en kort karboxyl intracellulär svans (Figur 2). De sista aminosyrorna i denna svans är mycket konserverade inom familjen och utgör PDZ-bindande motiv: claudins 1-9 och 17 S/TYV, claudins 10 och 15 AYV, claudin 11 AHV, claudin 12 HTT, claudin 13 LDV, claudins 14, 18 och 20 DYV, claudin 16 TRV och claudin 19 DRV. Genom dessa motiv är claudiner kopplade till TJ PDZ innehållande proteiner ZO-1, ZO-2, ZO-3 , PATJ och MUPP1 . Ett antal andra cytosoliska och nukleära proteiner som inkluderar regulatoriska proteiner Rab3b, Rab13, tumörsuppressorer som PTEN, transkriptionsfaktorer som ZONAB och HuASH1 har också visat sig interagera direkt eller indirekt med tight junction complex . Dessa interaktioner tyder på att täta korsningar, förutom att fungera som hinder för paracellulärt flöde av lösta ämnen, kan spela en viktig roll för att reglera andra cellfunktioner, såsom proliferation och tumörundertryckning. Till exempel leder mutation i CLDN14 till icke-syndromisk recessiv dövhet och den muterade cldn16-genen har associerats med ärftlig hypomagnesemi . Möss som saknar claudin11 (även känt som Occludin Sertoli-Protein) har visat frånvaron av TJ-strängar i myelinark av oligodendrocyter och Sertoli-celler i testiklarna . De visar manlig sterilitet såväl som fördröjda axonala ledningshastigheter i centrala nervsystemet. Emellertid har nya Detaljer från en boom av studier relaterade till claudins i cancer implicerat claudin familjemedlemmar i ett brett spektrum av mänsklig cancer och på ett vävnadsspecifikt sätt.

Figur 2

Schematisk representation av claudins struktur. Claudiner är transmembranproteiner med domäner 1 till 4 (TMD-1, TMD-2, TMD-3 och TMD-4) och extracellulära slingor representerar lovande mål för terapi. CLAUDINS-COOH-terminal innehåller PDZ-bindande domän som genomgår posttranskriptionell modifiering som är viktig för signaltransduktion.

4. Claudins och Cancer

sedan deras upptäckt, litteratur om status för claudins i olika cancerformer ständigt expanderar, och i motsats till den allmänna tanken att claudins uttryck skulle minska under tumörgenes som snäva korsningar förloras under cellulär transformation, claudins uttryck verkar förändras på ett vävnadsspecifikt sätt. Tan et al. har visat att uttrycket och fördelningen av claudin-1 är associerad med celldissociationsstatus i bukspottkörtelcancerceller genom mitogenaktiverad proteinkinas 2-aktivering. Däremot har claudin-7 visat sig vara minskat i invasiva duktala karcinom , huvud-och nackcancer och metastatisk bröstcancer . Å andra sidan är Claudin-3 och -4 ofta förhöjda i olika cancerformer inklusive pankreatisk duktal adenokarcinom, prostata, livmoder, äggstockscancer och bröstcancer medan hepatocellulära och njurkarcinom uttryckte lägre nivåer av claudins-4 och -5 . Medan lägre uttryck av claudin-2 också sågs i bröst-och prostatakarcinom, uttryck av claudin-1 och claudin-7 som inte kunde upptäckas i normalt cervikal skivepitel ökade i cervikal neoplasi . Intressant har nya studier visat att uttryck av vissa claudiner, särskilt claudin-1 och claudin-4, ökar under metastas och genetisk hämning av deras uttryck har djupgående effekt på cancercellernas metastatiska förmågor men på ett vävnadsspecifikt sätt . I Tabell 1 har vi sammanfattat statusen för uttrycket för claudin-familjemedlemmar i olika cancertyper. Intuitivt kan mekanismen genom vilken minskat claudin-uttryck kan leda till den komprometterade TJ-funktionen och därmed neoplasi lätt att förstå, men hur ökat claudin-uttryck bidrar till neoplastisk progression, som beskrivs här och av andra, är mindre tydligt. En trolig mekanism är att uppreglering eller avvikande vävnadsuttryck av vissa claudiner kan bidra till neoplasi genom att direkt ändra TJ-struktur och funktion. Vidare antas det att claudiner också kan påverka cellsignalvägar. Claudin-proteiner är sannolikt involverade i signalvägar via bindande domäner till ZO-1 vid deras karboxylterminal . Cellcelladhesionsproteiner är kända för att spela en viktig roll i cellulär transformation när de förskjuts från deras normala membranlokalisering och kan fungera som onkogen molekyl. De bäst studerade molekylerna är-catenin, som även om de tjänar som cellcelladhesionsmolekyler när de uttrycks i sin normala cellulära lokalisering,-catenin blir onkogen . En liknande funktionell heterogenitet kan postuleras för claudins men ytterligare studier behövs för att stödja en sådan uppfattning.

i detta avseende har vi nyligen visat biologisk betydelse av förändrat claudin-1-uttryck i koloncancerceller. En ökning av claudin – 1-uttryck observerades i humana primära kolonkarcinom och metastasprover och i cellinjerna härledda från primära och metastatiska tumörer jämfört med deras normala motsvarigheter . Ett viktigt resultat av vår studie var den nukleära lokaliseringen av claudin-1 i en signifikant delmängd av koloncancerprover, särskilt bland delmängden av levermetastatiska lesioner. Kärnlokalisering av flera cellkorsningsproteiner (- catenin, ZO-1, ZO-2) är känt för att vara korrelerat med onkogen transformation och cellproliferation . Som nämnts ovan spelar-Catenin en väl karakteriserad dubbel roll i celladhesion (membran lokaliserad) och i signaltransduktion (cytoplasmatisk och nukleär) som leder till epitelcellstransformation. Vidare inducerar mutanter av TJ-proteinet ZO-1 som inte längre lokaliseras vid plasmamembranet en dramatisk epitel-mesenkymal övergång (EMT) av Madin-Darby canine kidney i-celler . På liknande sätt inducerade genetiska manipuleringar av claudin-1-uttryck i koloncancercellinjer förändringar i cellulär fenotyp, med strukturella och funktionella förändringar i markörer för epitel-mesenkymal övergång (EMT) och hade signifikanta effekter på tillväxten av xenograftade tumörer och metastas i atymiska möss. I synnerhet framkom reglering av e-cadherinuttryck och-catenin/Tcf-signalering som en av den potentiella mekanismen som ligger bakom claudin– 1-beroende förändringar och föreslog därmed komplext samspel mellan olika cellcelladhesionsmolekyler . Det finns ackumulerande bevis för att reglering av genuttryck av täta korsningsproteiner av Wnt-signalvägen är en del av en mekanism som är nödvändig för differentiering av epitelceller, vilket är obalanserat vid onkogen transformation. Dessutom kan Wnt-beroende signaltransduktion vara ett sätt att påverka barriärfunktionen som i huvudsak bestäms av epiteltäta korsningar. Under de senaste åren har ett antal komponenter som finns i junktionella komplex av polariserade epitelceller visat sig ha signalfunktioner involverade i celltillväxt och differentiering . Aktivering av Wnt-vägen leder till stabilisering av-catenin, som därefter translokerar in i cellkärnan och reglerar genuttryck i samband med lymfoidförstärkningsfaktorn (LEF)/T-cellfaktorn (TCF) familj av transkriptionsfaktorer . LEF / TCF är kärnkraftseffektorer av den vinglösa (Wg)/Wnt-signalvägen, som är involverad i reglering av cellöde, differentiering och polarisering . Mutationer i genen för adenomatös polypos coli (APC) tumörsuppressorprotein stabiliserar-catenin och antas vara avgörande händelser vid onkogen transformation av tarmepitelceller, som kan utvecklas till adenom och karcinom . Uttryck av specifika claudin – familjemedlemmar kan regleras av Wnt-signalväg. Claudin – 1 och claudin-2 visas vara målgener reglerade av-catenin-signalering . Inte bara minskade uttrycket av claudin – 1 signifikant som svar på minskningen av intracellulär-catenin genom adenovirusmedierad överföring av vildtyp APC till APC-bristfälliga koloncancerceller, men också två förmodade tcf4-bindningselement i 5′ flankerande regionen av claudin-1 bekräftades vara ansvarig för att aktivera dess transkription . Vidare binder kärnkraftseffektorer av Wnt-signalvägen direkt till claudin-2-promotorregionen och därigenom förbättrar claudin-2-promotoraktiviteten. De demonstrerade vidare en överhörning mellan Wnt-signalvägen och Cdx-relaterad transkriptionsaktivering med avseende på claudin-2-promotormedierad genuttryck . Detta antyder att Wnt-signalering direkt reglerar claudin-2-promotorn via lef-1/ – catenin-komplexet och indirekt förbättrar claudin-2-genuttryck genom transkriptionsaktivering av Cdx1. Viktigt är att genuttryck av en annan komponent i det snäva korskomplexet, ZO-1, undertrycktes efter övergående uttryck av-catenin i humana koloncancercellinjer med låg endogen-catenin, vilket föreslås bidra till en förlust av epitelpolarisering i neoplastiska celler . Vidare är mutation av APC-genen (sålunda-catenin-aktivering och nukleär translokation) närvarande i majoriteten av de humana kolorektala karcinomerna . Det är vidare intressant att koloncancerceller som uttryckte claudin-1 (HT29, SW480 och SW620) alla hamnmutationer i APC och har aktiverat-catenin/Tcf-signalering. Däremot uttrycker rie-och HCT116-celler vildtyp APC , och ingen av cellinjerna uttrycker detekterbara nivåer av claudin-1 och indikerade således att APC-protein kan reglera claudin-1-uttryck i-catenin/Tcf-beroende/oberoende sätt. Liknande beroende av claudin-1-uttryck i koloncancerceller vid APC-och-catenin-signalering visades också av andra . Metastas är ett komplext fenomen som kräver ett antal specifika steg såsom minskad vidhäftning, ökad rörlighet och invasion, proteolys och resistens mot apoptos . Claudins uttryck ökar migrationen / motiliteten som visas av både Boyden-kammaren och sårläkningsanalyser . Claudin-5 främjar bearbetning av pro-MMP-2 av MT1-MMP. Uttryck av claudin-5 ersatte inte bara TIMP-2 i Pro-MMP-2-aktivering av MT1-MMP utan främjade också aktivering av pro-MMP-2 medierad av alla MT-MMP och MT1-MMP-mutanter som saknar transmembrandomänen (DeltaMT1-MMP) . Stimulering av MT-MMP-medierad proMMP – 2-aktivering rapporteras också med andra claudin-familjemedlemmar inklusive claudin-1, -2 och -3 . Aminosyrasubstitutioner eller deletioner i ectodomain av claudin-1 avskaffade denna stimulerande effekt och direkt interaktion mellan claudin-1 och MT1-MMP och MMP-2 demonstrerades med användning av immunutfällning. MT1-MMP var colocalized med claudin – 1 inte bara på cell-cell gränser, men också på andra delar av cellen . Således verkar det som om interaktion mellan MMP och claudins kan spela en viktig roll i tumörgenes, invasion och metastas medierad av claudin-uttryck. I våra studier observerade vi att överuttryck av claudin-1 i koloncancerceller ökade aktiviteten hos både MMP-2 och MMP-9 medan hämning av claudin-1 resulterade i en signifikant minskning av MMP-9-aktivitet . På liknande sätt ökade överuttryck av claudin-3 eller 4 i äggstocksepitelceller matrismetalloproteinas-2 (MMP-2) aktivitet .

Claudin uttryck och funktioner regleras på flera nivåer och av olika mekanismer . Delokalisering av claudiner från membran verkar vara vanligt bland de transformerade cellerna . Konstitutiv aktivering av Ras eller Ras-medierad signalväg/S är ett av de initiala stegen under tumörgenes som är kausativt associerad med neoplastisk transformation. I Ha-Ras överuttryckande MDCK-celler, täta korsningsproteiner claudin-1, ockluderande och ZO-1 var frånvarande från cellcellkontaktställena men var närvarande i cytoplasman . Hämning av mek1-aktivitet rekryterade alla tre proteinerna till cellmembranet vilket ledde till en återställning av den snäva korsningsbarriärfunktionen i MDCK-celler . Men i ännu en studie med användning av bröstcancerceller påverkade MEK1-hämning varken mRNA-eller proteinnivåerna av claudin-1, occludin och/eller ZO-1 eller förändrade inte den subcellulära cytoplasmatiska fördelningen av claudin-1 för att vara mer membranspecifik . Vidare har studier implicerat proteinkinas C i regleringen av TJs genom phorbol esterstimulering . Dessutom demonstrerades nyligen PKA-beroende reglering av TJs. Claudin-3 och -4 kan fosforyleras i äggstockscancerceller av PKA, ett Kinas som ofta aktiveras vid äggstockscancer (Figur 3). Vidare har modulering av MAP-Kinassignalering specifikt ERK 1/2 och P-P38 såväl som PI-3-Kinas djupgående effekt vid tät korsningsförsegling och claudin-uttryck . På liknande sätt kan lysinbristande proteinkinas 4 (WNK4) fosforylera flera claudiner och öka paracellulär permeabilitet . De flesta claudin-proteiner har förmodade serin-och/eller treoninfosforyleringsställen i sina cytoplasmatiska karboxiterminala domäner. Konsekvenserna av den differentiella moduleringen som orsakas av dessa kinaser på dessa claudiner återstår att bestämma men kan bidra till äggstockstumorigenes.

Figur 3

Schematisk representation av flera mekanismer som är inblandade i regleringen av claudins uttryck och funktion. Streckade linjer indikerar indirekta vägar och fasta linjer representerar direkta vägar. Förkortningar: HDAC-Histondeacetylas; MAPKs-mitogenaktiverade proteinkinaser; RUNX3-Runt-relaterad transkriptionsfaktor 3; FOXO1-Forkhead box O-1; PAR3/PAR6 – partitionering defekt; PI3K-Fosfoinositid 3-kinaser; NF – AA B-kärnfaktor kappa-lätt kedja-förstärkare av aktiverade B-celler.

Tillväxtfaktorreceptorer som är viktiga vid reglering av cellproliferation och överlevnad inklusive EGF, HGF och IGF-receptorer reglerar claudinuttryck och cellulär distribution men återigen på cell/vävnadsspecifikt sätt . Dessutom har nya studier relaterade till tarminflammation föreslagit Roller av cytokiner inklusive TNF-, INF-, IL-13 i reglering av claudins uttryck .

Endocytisk återvinning av claudin proteiner är också en potentiell mekanism för claudin reglering , och palmitoylering av dessa proteiner har också visat sig påverka claudin protein stabilitet. På transkriptionsnivå kan transkriptionsfaktorer som snigel , Cdx-2, HNF-och GATA-4 binda till promotorregionerna i olika claudin-gener och påverka deras uttryck. Vidare har vi visat att kolon claudin – 1-transkript regleras av Smad-4, en känd tumörsuppressor såväl som HDAC-hämmare och därmed stöder en komplex reglering på flera nivåer .

5. Slutsats

Oavsett den olika källan till cancertillväxt och/eller heterogenitet bland cancerpatienter angående cancer som härstammar från samma vävnadskälla, är det väl accepterat att epitel till mesenkymal övergång (EMT) är en cellulär händelse central för initiering och progression av tumörgenes. Detta väcker frågan: vad dessa olika cancerformer har gemensamt? Det är viktigt att majoriteten av cancerrelaterade dödsfall beror på cancer av epitelialt ursprung och inkluderar cancer i tjocktarmen, prostata, urinblåsan, lungan, matstrupen, bröstet, bukspottkörteln, äggstocken och levern. Även om deras differentierade egenskaper varierar, består de alla huvudsakligen av epitelceller som delar liknande grundläggande funktioner inklusive polaritet och barriärfunktion. Så uppstår frågan: vad ligger till grund för differentialegenskaperna och / eller svaret på cancerterapin mellan cancer härstammar från olika epitelorgan oavsett likheterna mellan deras grundläggande byggnadsenheter och deras egenskaper? Cellcelladhesion försvagas eller förloras under EMT-processen eller som dedifferentiering av epitelceller. En kritisk roll för E-cadherin, huvudbeståndsdel i adherens junction, i regleringen av EMT är känd, men det hjälper inte att förstå mångfalden/heterogeniteten bland cancer av epitelialt ursprung. Viktigt är att claudiner uttrycks i epitelcellerna och på ett vävnadsspecifikt sätt och förändringar bland claudin-familjemedlemmar i cancer följer vävnadsspecifika och ibland kontrasterande mönster. Således kan claudin-familjen av proteiner hålla den potentiella cue till heterogeniteten bland tumörerna av epitelialt ursprung och utöver att vara användbara markörer kan också bidra till att ge terapeutiska möjligheter lämpade för specifik cancertyp.

bekräftelser

detta dokument stöddes av NIH Grants CA119005, CA124977 (P. Dhawan) och 5p50dk044757 och P30DK058406 pilotprojekt (A. B. Singh).