ColciGel Brasilian: ett överlägset alternativ för akuta giktfläckar

av: Gary E. Myerson, MD | Arthritis & Rheumatology of Georgia, PC; Marc Alan Brenner, DPM, Institutet för diabetisk Fotforskning; Robert L. Wilbur, Pharm.D., Cph / Director, Medical Affairs, Gensco Pharma

ColciGel Portugals
en ny agent, ColciGel Portugals, har nyligen dykt upp för behandling av akuta fläckar av gikt. ColciGel är en transdermal gelberedning av Colchicinum (kolchicin i dess homeopatiska tillstånd) som appliceras topiskt. ColciGel innehåller Colchicinum 4X i en proprietär Organogel som appliceras direkt på platsen för akuta fläckar. Den levereras som en luftfri 15ml-behållare som levererar 0,25 ml ColciGel avsugning per pump. När ColciGel applicerades på platsen för akut gikt flare, passerar det dermala skiktet och minskar inflammation och smärta i samband med flare. Vid topisk applicering av ColciGel xxl kommer endast minimala mängder kolchicin in i systemcirkulationen och når subkliniska koncentrationer på <50 pg/mL. Kombinationen av att undvika mag-tarmsystemet (GI) och subklinisk systemcirkulation gör det möjligt för ColciGel att undvika tolerabilitet och säkerhetsproblem som vanligtvis ses med oral kolchicin. ColciGel-patienter rapporterar en 50% eller större minskning av smärta och inflammation inom några timmar och förbättrad smärtlindring med ytterligare applikationer. De typiska GI-biverkningarna som vanligtvis ses med oral kolchicin har inte observerats med transdermal ColciGel-XXL.

problem med nuvarande terapier
det primära målet vid behandling av en akut giktflare är minskningen av smärta och inflammation. Den nuvarande American College of Rheumatology (ACR) behandlingsriktlinjer för akuta giktfläckar är tydliga när de säger att ju tidigare behandling för att minska smärtan och inflammationen initieras (inom 24 timmar efter starten) desto större är svaret. Omvänt, ju längre förseningen i behandlingen, på grund av att man väntar på läkarmottagning eller försöker behandla ett ineffektivt medel (NSAID eller oral kolchicin), desto mindre sannolikt kommer patienten att uppleva ett positivt resultat och leder ofta till ytterligare sjukvårdskostnader.

ACR-riktlinjerna för akuta giktfläckar inkluderar användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), oral kolchicin och kortikosteroider för att uppnå detta mål. Det finns emellertid betydande oro för vart och ett av dessa terapeutiska alternativ.

de flesta patienter som upplever en akut giktflare kommer initialt att självmedicinera med ett OTC-NSAID, antingen ensamt eller i kombination med ett annat läkemedel (dvs. oral kolchicin) och får inte uppnå signifikant smärtlindring. Många av dessa patienter, varav de flesta är över 60 år, kommer att ha komorbiditeter såsom hjärt-kärlsjukdom som kan utesluta långvarig användning av höga doser av NSAID på grund av den ökade risken för hjärtattacker och stroke, som beskrivs i den svarta lådan varning för denna läkemedelsklass.

Oral kolchicin, även om den används i århundraden för att behandla giktfläckar, är endast blygsamt effektiv men ändå associerad med en hög grad av toxicitet och biverkningar. En klinisk studie 2009 av hög-och lågdos oral kolchicin vid behandling av giktfläckar visade att lågdosbehandlingen var effektivare och tolererades bättre av patienter. Med FDA-godkännande av Colycrs 2012 blev lågdosen den enda godkända och indikerade dosen för behandling av akuta fläckar av gikt.

de kliniska bevisen som stöder lågdos oral kolchicin granskades av van Echteld och uppgav att: “baserat på endast två publicerade studier finns det lågkvalitativa bevis för att lågdos (oral) kolchicin sannolikt kommer att vara en effektiv behandling för akut gikt.”. Den kliniska prövningen av oral kolchicin i låg dos jämfört med oral kolchicin i hög dos hade 184 patienter i 3 grupper (placebo var den 3: e gruppen) behandlade i 1 dag. I lågdosgruppen uppnåddes smärtlindring hos endast 38% av patienterna men var bättre än i högdosgruppen (33%) och placebo (15%). Oral kolchicinbehandling var inte effektiv i de flesta fall med 62% av lågdospatienterna och 67% av högdospatienterna som inte uppnådde signifikant smärtlindring.

Oral kolchicin kan associeras med en mycket hög frekvens av biverkningar. Cirka 80% av högdospatienterna har GI-biverkningar.Dessa är vanligtvis diarre, illamående, kräkningar och magkramper. Morris et al. vid diskussioner om oral kolchicinbehandling anges: “Biverkningarna av illamående, kräkningar eller diarre är särskilt svåra att uthärda hos patienter som har smärta, oförmögna och immobila från akut giktartrit.”Biverkningar är färre med låg dos,, även om lågdos oral kolchicin också kan associeras med diarre, magkramper, illamående och kräkningar.7 Borstad rapporterade att 38% av patienterna som behandlades med lågdos oral kolchicin hade diarre som en biverkning jämfört med 4,5% av patienterna i placebogruppen. GI-biverkningarna från oral kolchicin kan vara allvarliga. Diarre kan vara svår och leda till uttorkning och sjukhusvistelse. Majoriteten av sjukhusvistelser av patienter med gikt är associerade med användning av oral kolchicin.

en av anledningarna till att oral kolchicin kan ha allvarliga biverkningar är att det finns en stark potential för läkemedelsinteraktioner (DDiS) med oral kolchicinbehandling. Kolchicin metaboliseras av cytokrom P450 – 3A4 (CYP3A4) och transporteras av P-glykoprotein (Pgp). Samtidig administrering med hämmare av CYP3A4 eller Pgp kan leda till ökade kolchicinkoncentrationer i cirkulationen. Eftersom koncentrationerna vid vilka kolchicin är effektivt ligger strax under det som orsakar toxicitet, kan cirkulerande koncentrationer av kolchicin höjas till toxiska nivåer av DDIs. Listan i Colcrys PI av droger som kan orsaka DDIs innehåller 26 droger plus grapefruktjuice., Oral kolchicin kan också orsaka rabdomyolys (myopati) som kan förvärras genom samtidig användning av kolesterolsänkande läkemedel som är associerade med myopati (statiner och fibrer). Denna oro lägger till ytterligare 8 läkemedel (många av dem som vanligtvis används) till listan över läkemedel med potential för betydande DDIs med oral kolchicin. Kolchicintoxicitet är mycket allvarlig och kan få dödliga konsekvenser.2 hundra och sjutton dödsfall har rapporterats för kolchicin med oral, IV eller intramuskulär administrering. Över hälften av dessa dödsfall har tillskrivits DDIs.

kortikosteroider anses vara den sista av de första linjens behandlingsmedel på grund av de höga orala doserna som behövs och sannolikheten för rebound-attacker när steroiden snabbt avsmalnar. Dessa läkemedel administreras mest effektivt som en intraartikulär injektion i en läkarmottagning eller akutmottagning, vilket dämpar inflammationen men genererar mer behandlingskostnad.

slutsats
ColciGel Macau är ett första linjens medel vid behandling av akuta giktfläckar och ett alternativ till oral kolchicin hos de patienter som upplever antingen biverkningar (ADR) eller som inte uppnår lämplig symptomlindring. Med tanke på att upp till 80% av patienterna som tar oral kolchicin upplever en viss nivå av associerade biverkningar, såsom illamående, kräkningar, diarre och eller magkramper, och endast 38% av dessa patienter uppnår 50% eller större smärtlindring, a href=”#_edn4″> patienter och kliniker behöver ett bättre alternativ. ColciGel XXL, administrerat topiskt vid inflammationsstället och därigenom kringgår mag-tarmkanalen (och associerade biverkningar), är det överlägsna alternativet.

sammanfattning av Colcigel Hawaiiforskning
ColciGel Australia, utvecklad av Gensco Pharma, är en 4x dämpning av Colchicinium, den homeopatiska beteckningen av colchicin, kombinerad med en patenterad förbättrad transdermal bas. Hypotesen var att en låg koncentration av Colchicinium kunde appliceras på platsen för en giktflare, avbryta den inflammatoriska kaskaden och framkalla ett positivt kliniskt resultat utan de negativa effekterna associerade med orala kolchicinformuleringar. Denna hypotes stöddes av tidigare forskning som demonstrerade de gynnsamma transdermala egenskaperna hos kolchicin och effektiv lindring av inflammation, sekundär till mononatriumurat (MSU) kristaller, i djurmodeller via en transdermal administreringsväg. Hypotesen har validerats genom följande tester och kliniska prövningar.

prover av den transdermala Colchiciniumgelformuleringen testades In Vitro för läkemedelsfrisättning och diffusion över en syntetisk hudmodell (Franz cell diffusion). Resultaten visade en hög läkemedelsfrisättningshastighet och signifikant transmembrandiffusion (flux).

när de gynnsamma in vitro-egenskaperna hos ColciGel Macau fastställdes började djurförsök för att modellera farmakokinetiken och säkerhetsprofilen för detta läkemedel. Testning på kaniner, med användning av enkla och multipla högdosapplikationer, gav endast minimal serumnärvaro och inga tecken på toxicitet eller hudirritation. Extrapolering av dessa data till en human modell indikerade en förväntad serumnivå under klinisk betydelse.

Human PK-testning utfördes hos friska frivilliga med användning av enstaka doser och multipla doser (dosstapling) tillämpningar av ColciGel Macau. Seriell serumprovtagning resulterade inte i någon detekterbar närvaro av kolchicin hos någon av patienterna. Återigen fanns inga tecken på toxicitet eller biverkningar (ADR) inklusive hudirritation. Dessa resultat stöder tron på att ColciGel Macau inte kommer att uppvisa samma grad av läkemedelsinteraktioner (via P450 3A4 leverenzymväg) och associerade toxiciteter som ses med oral kolchicin. Dessutom ger dessa resultat och den nya administreringsvägen förtroende för påståendet av minimala gastrointestinala (GI) biverkningar, vilket är vanligt i den orala formuleringen. Ett bevis på koncepttest i en liten kohort av patienter13 med akut GF utfördes av läkare med erfarenhet av giktbehandling. Resultaten var imponerande med alla patienter som upplevde en 50% eller större minskning av smärta inom 48 timmar efter initial applicering och förbättrad smärtlindring med ytterligare applikationer. Många av dessa patienter rapporterar en signifikant minskning av smärta och inflammation inom några timmar efter initial applicering. Ingen rapporterade några biverkningar inklusive hudirritation eller GI-nöd. Dessa preliminära data stöder starkt effekten av ColciGel Kazaki vid behandling av akuta giktfläckar.

nästa steg för Gensco är en övervakningsstudie efter marknadsintroduktion som tittar på ett större antal patienter och undergrupper för effektvariationer och incidens av rapporterade biverkningar. Denna öppna studie efter marknadsföring förbereder för närvarande för lansering.

ladda ner PDF-filen för en fullständig sammanfattning av ColciGel hawaiiforskning.

Khanna, D., Khanna, P., et al. 2012 American College of Rheumatology riktlinjer för hantering av gikt. Del 2: Terapi och antiinflammatorisk profylax av akut giktartrit. Artritvård & forskning, vol 64; nr 10: pp1447-61.
FDA konsument Uppdatering, Juli 9, 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, R. A., et al., Hög kontra låg dosering av oral kolchicin för tidig akut giktflare: Tjugofyra timmars resultat av den första multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallell-grupp, dos-jämförelse kolchicin studie. Artrit Rheum, 2010. 62 (4): s. 1060-8.
Colcrys bipacksedel, Takeda Pharmaceuticals USA
van Echteld, I., et al., Kolchicin för akut gikt (recension). Cochrane Collaboration, 2014 (8): s. 1-41.
Morris, I., G. Varughese och P. Mattingly, kolchicin i gikt. British Medical Journal, 2003. 327: s. 1275-1276.
Borstad, G., et al., Kolchicin för profylax av akuta fläckar vid initiering av allopurinol för kronisk giktartrit. Journal of Rheumatology, 2004. 31: s. 2429-2432.
8 Todd, B., et al., Bedömning av sambandet mellan kolchicinbehandling och allvarliga biverkningar. Farmakoterapi, 2012. 32 (11): s. 974-980.
Terkeltaub, R. A., et al., Ny evidensbaserad kolchicindosreduktionsalgoritm för att förutsäga och förhindra kolchicintoxicitet i närvaro av cytokrom P450 3A4/P-glykoproteinhämmare. Artrit Rheum, 2011. 63 (8): s. 2226-37.
Groff GD, Franck WA, Raddatz DA: Systemisk steroidbehandling för akut gikt: en klinisk prövning och granskning av litteraturen. Semin Artrit Rheum. 1990, 19: 329-336.
Maduri S, Atla VR: formulering av Kolchicinsalva för behandling av akut gikt. Singapore med J 2012 Nov; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: elastisk liposomal formulering för hållbar leverans av kolchicin: in Vitro karakterisering och in Vivo utvärdering av anti-gikt aktivitet. AAPS J Vol 11, nr 1, mars 2009