Collectin

COLLECTINS

collectins är medlemmar i en superfamilj av kollagenösa, kalciumberoende (C-typ) lektiner. Familjen inkluderade mannosbindande lektin (även känt som mannosbindande protein) och ytaktiva associerade proteiner A och D (SP-A respektive SP-D). Som en del av det medfödda immunsystemet har samlarna en nyckelroll som första försvarslinje mot invaderande mikroorganismer. Vi kommer kort att diskutera rollen som SP-A och SP-d i medfödda lungförsvar i detta kapitel. Mer djupgående diskussion om dessa lungkollektiner finns i kapitel 2 i denna text.

Lungkollektiner syntetiseras av alveolära typ II-celler och delmängder av bronkiolära epitelceller. Både SP-A och SP-d utsöndras i luftrummen av alveolära typ II-celler. Emellertid innehåller icke-cilierade bronkiolära celler sekretoriska granuler innehållande SP-A och SP-D, vilket tyder på att dessa celler också utsöndrar kollektiner i luftvägen. Den grundläggande funktionella enheten för kollektiner är en trimer av proteiner. I den monomera underenheten finns fyra funktionella domäner: den N-terminala cysteinrika domänen, en kollagendomän, en spiralformad halsdomän och en C-terminal C-typ lektindomän (även känd som en kolhydratigenkänningsdomän). Selektiv bindning av kollektiner till specifika komplexa kolhydrater förmedlas av kolhydratigenkänningsdomänen och kräver kalcium. Mänsklig SP – a monteras som heterotrimerer eller homotrimers av två genetiskt olika kedjetyper, medan SP-D monteras som homotrimers. Multimerisering av trimererna påverkar bindningsaffiniteten och ligandselektiviteten hos SP-A och SP-D. SP – A bildar företrädesvis hexamerer av trimera enheter (6 sek.3 = 18 kedjor), medan SP-D bildar tetramerer (4 sek. 3 = 12 kedjor).15 Denna N-terminala förening och tvärbindning av de trimera subenheterna tillåter överbryggning mellan rumsligt separerade ligander via C-terminala lektindomäner, ökande bindningsaffinitet och specificitet.

SP – A och SP-D binder till en mängd olika polysackarider, fosfolipider och glykolipidligander. SP-a binder till polysackarider innehållande N-acetylmannosamin eller mannos företrädesvis till glukos, och det ytaktiva medlet lipid dipalmatoylfosfatidylkolin. SP-D visar preferensbindning till polysackarider innehållande inositol, maltos och glukos företrädesvis till mannos och det ytaktiva lipid fosfatidylinositol.15 de tredimensionella trimera och oligomera strukturerna ger SP-A och SP-D ytterligare order av specificitet för partikelantigener och invaderande patogener. Flera kolhydratigenkänningsdomäner i kollektinoligomeren kan samtidigt binda till olika ligander på en enda polysackaridkedja, vilket ökar komplexets bindande aviditet till större nivåer än vad som kan uppnås genom bindning till enstaka ligander. SP-A och SP-D interagerar med en mängd gramnegativa och grampositiva organismer, svampar (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans och Candida albicans), Pneumocystis carinii, flera respiratoriska virus inklusive respiratorisk syncytialvirus, influensa A-virus och cytomegalovirus och Mycobacterium tuberculosis. SP-A och SP-d interagerar med Glykokonjugat och / eller lipiddelar som finns på invaderande patogener och med receptorer på värdceller och genom dessa interaktioner ger ett antal värdförsvarsfunktioner. Först kan de agglutinera mikroorganismer genom bildning av broar mellan olika kolhydratligander på cellytan. Mannosbindande lektin kan leda till aktivering av komplementkaskaden, medan SP-A kan binda C1q, vilket förhindrar bildandet av aktivt komplementkomplex. Lungkollektiner kan leda till opsonisering genom aktivering av komplement och avsättning av C3 (mannosbindande lektin) eller direkt opsoniserade mikroorganismer (SP-A och SP-d). Opsonisering medierad av SP-A kan leda till stimulering av fagocytos och dödande av patogener. Vissa organismer kan dock öka deras effektivitet av infektion genom att använda SP-A som en trojansk häst för att få inträde i celler. SP-A och SP-D kan förändra virusinfektiviteten, förmodligen genom att blockera bindning av virus till deras ytreceptorer eller genom att förbättra cellupptag och dödande. Slutligen kan SP-A och SP-D förändra permeabiliteten hos bakterie-och svampcellmembran, vilket resulterar i förbättrad celldöd.16

flera cellytreceptorer har beskrivits för SP-A och SP-d, men få har karakteriserats för att förstå hur samlarreceptorinteraktioner leder till cellulära svar. SPR – 210 (ytaktivt proteinreceptor, 210 kd) är den bäst karakteriserade SP-a-receptorn. Det finns på typ II-celler och alveolära makrofager. C1Q-receptorer binder mannosbindande lektin och SP-A, även om deras närvaro och funktion i lungan är oklara. SP-A har visat sig interagera med CD14 och TLR4, vilket tyder på en roll av SP-A i LPS-medierade cellsvar. Dessutom kan SP–A-TLR4-interaktioner vara viktiga vid upptaget av respiratoriskt syncytialvirus–F-protein i lungan. Gp340 är ett SP – d-bindande protein som tillhör familjen av scavenger-receptorer (se senare) som också kan binda SP-A. SP-d har också visat sig interagera med CD14 och fungera i moduleringen av LPS-framkallad cytokinfrisättning. Läget för signalering genom dessa receptorer och rollen av SP-A och SP-d i denna signalering undersöks för närvarande.16

förutom sina roller i bindning till mikroorganismer eller deras produkter har collectiner flera andra aktiviteter. De är antiinflammatoriska, fungerar vid reglering av svar på LPS och andra mikrobiella produkter, upptag av apoptotiska celler och modulering av oxidationsmetabolism och metalloproteinasuttryck. Collectiner är immunmodulerande, minskande proliferativa svar av T-celler och förändra signalering via TLR. Collectins är proinflammatory, förbättra migration eller luftrum retention av fagocyter. Slutligen spelar SP-A och SP-d roller i ytaktivt homeostas, vilket hjälper till att reglera cellulärt upptag och metabolism av ytaktivt lipid och förändra den rumsliga organisationen av ytaktivt lipid. Därför spelar SP-A och SP-d nyckelroller i både medfödda och adaptiva immunsvar i lungan.15