Combivent

Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika i kombination med antikolinergika för obstruktiva luftvägssjukdomar. ATC-kod: R03AL02.
farmakologi: farmakodynamik: verkningssätt: Ipratropiumbromid är en kvartär ammoniumförening med antikolinerga (parasympatolytiska) egenskaper. I icke-kliniska studier verkar det hämma vagalt medierade reflexer genom att motverka verkan av acetylkolin, sändarmedlet som frigörs från vagusnerven. Antikolinergika förhindrar ökningen av intracellulär koncentration av Ca++ som orsakas av interaktion mellan acetylkolin och muskarinreceptorn på bronkial glatt muskel. Ca++ – frisättning medieras av det andra budbärarsystemet bestående av IP3 (inositoltrifosfat) och DAG (diacylglycerol).
bronkodilationen efter inandning av Ipratropiumbromid är främst lokal och platsspecifik för lungan och inte systemisk.
Salbutamolsulfat är ett beta2-adrenergt medel som verkar på glatt muskulatur i luftvägarna vilket resulterar i avslappning. Salbutamol slappnar av alla glatta muskler från luftstrupen till de terminala bronkiolerna och skyddar mot alla bronkokonstriktorutmaningar.
COMBIVENT ger samtidig frisättning av Ipratropiumbromid och salbutamolsulfat vilket möjliggör additiv effekt på både muskarin‐och beta2-adrenerga receptorer i lungan vilket resulterar i en bronkodilation som är överlägsen den som tillhandahålls av varje enskilt medel.
pediatrisk population: COMBIVENT har inte studerats i den pediatriska populationen.
Kliniska Prövningar: Kontrollerade studier på patienter med reversibel bronkospasm har visat att COMBIVENT har en större bronkodilatoreffekt än någon av dess komponenter och det fanns ingen förstärkning av biverkningar.
farmakokinetik: ur ett farmakokinetiskt perspektiv beror effekten som observerats i COMBIVENT trycksatt inhalation, suspension pulmonella kliniska prövningar på en lokal effekt på lungan efter inandning.
efter inandning deponeras 10 till 39% av en dos i allmänhet i lungorna, beroende på formulering, inhalationsteknik och anordning, medan resten av den levererade dosen deponeras i munstycket, munnen och övre delen av luftvägarna (orofarynx). Den del av dosen som deponeras i lungorna når cirkulationen snabbt (inom några minuter). Mängden aktiv substans som deponeras i orofarynx sväljs långsamt och passerar mag-tarmkanalen. Därför är den systemiska exponeringen en funktion av både oral och lungbiotillgänglighet.
samtidig administrering av Ipratropiumbromid och salbutamolsulfat förstärker inte den systemiska absorptionen av någon av komponenterna och därför beror den additiva aktiviteten hos COMBIVENT på den kombinerade lokala effekten på lungan efter inandning.
Ipratropium: Absorption: kumulativ renal utsöndring (0-24 timmar) av ipratropium (modersubstans) approximeras till 46% av en intravenöst administrerad dos, under 1% av en oral dos och cirka 3-4% av en inhalerad dos. Baserat på dessa data uppskattas den totala systemiska biotillgängligheten av orala och inhalerade doser av Ipratropiumbromid till 2% respektive 7 till 9%. Med hänsyn till detta bidrar inte sväljda dosdelar av Ipratropiumbromid på ett relevant sätt till systemisk exponering.
Distribution: kinetiska parametrar som beskriver dispositionen av ipratropium beräknades från plasmakoncentrationer efter intravenös administrering. En snabb bifasisk minskning av plasmakoncentrationer observeras.
den skenbara distributionsvolymen vid steady‐state (Vdss) är cirka 176 l(2,4 L/kg). Läkemedlet är minimalt (mindre än 20%) bundet till plasmaproteiner. Icke-kliniska data indikerar att det kvartära amine ipratropiumet inte passerar placenta eller blod‐hjärnbarriären.
Biotransformation: halveringstiden för den terminala elimineringsfasen är cirka 1, 6 timmar. Ipratropium har en total clearance på 2,3 L/min och en renal clearance på 0,9 L/min. Efter intravenös administrering metaboliseras cirka 60% av en dos, den största delen troligen i levern genom oxidation.
eliminering: I en utsöndringsbalansstudie stod kumulativ renal utsöndring (6 dagar) av läkemedelsrelaterad radioaktivitet (inklusive modersubstans och alla metaboliter) för 72,1% efter intravenös administrering, 9,3% efter oral administrering och 3,2% efter inandning. Total radioaktivitet utsöndrad via feces var 6,3% efter intravenös administrering, 88,5% efter oral dosering och 69,4% efter inandning. När det gäller utsöndring av läkemedelsrelaterad radioaktivitet efter intravenös administrering sker huvudutsöndringen via njurarna. Halveringstiden för eliminering av läkemedelsrelaterad radioaktivitet (modersubstans och metaboliter) är 3,6 timmar. De huvudsakliga urinmetaboliterna binder dåligt till muskarinreceptorn och måste betraktas som ineffektiva.
Salbutamol: Absorption och Distribution: Salbutamol absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering antingen via inhalerad eller gastrisk väg och har en oral bioavalabilitet på cirka 50%. Genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer av salbutamol på 492 pg/mL inträffar inom tre timmar efter inandning av COMBIVENT. Kinetiska parametrar beräknades utifrån plasmakoncentrationer efter intravenös administrering. Den skenbara distributionsvolymen (vz) är ca 156 L (2,5 L/kg). Endast 8% av läkemedlet är bundet till plasmaproteiner. I icke-kliniska studier finns nivåer på cirka 5% av plasmanivån av salbutamol i hjärnan. Emellertid representerar denna mängd förmodligen fördelningen av substansen i hjärnans extracellulära vatten.
Biotransformation och eliminering: Efter denna enda inhalerade administrering utsöndras cirka 27% av den uppskattade dosen av munstycket oförändrat i 24‐timmars urin. Den genomsnittliga terminala halveringstiden är cirka 4 timmar med en genomsnittlig total clearance på 480 mL/min och en genomsnittlig renal clearance på 291 mL/min.
Salbutamol metaboliseras konjugativt till salbutamol 4 ‘ – O-sulfat. R ( -) – enantiomeren av salbutamol (levosalbutamol) metaboliseras företrädesvis och elimineras därför snabbare från kroppen än S (+) – enantiomeren. Efter intravenös administrering var urinutsöndringen fullständig efter cirka 24 timmar. Huvuddelen av dosen utsöndrades som modersubstans (64, 2%) och 12, 0% utsöndrades som sulfatkonjugat. Efter oral administrering var urinutsöndringen av oförändrat läkemedel och sulfatkonjugat 31,8% respektive 48,2% av dosen.