Comvax

klinisk farmakologi

Haemophilus Influenzae typ B-sjukdom

före introduktionen av Haemophilus B-konjugatvacciner var Haemophilus influenzae typ b (Hib) den vanligaste orsaken till bakteriell meningit och en ledande orsak till allvarlig, systemiskbakteriell sjukdom hos små barn över hela världen.1-4

Hib-sjukdom förekom främst hos barn under 5 års ålder och i USA före inledandet av ett vaccinprogram uppskattades det stå för nästan 20 000 fall av invasiva infektionerårligen, varav cirka 12 000 var hjärnhinneinflammation. Dödligheten från Hib meningit är cirka 5%. Dessutom utvecklas upp till 35% av de överlevandeneurologiska följder inklusive anfall, dövhet och mental retardation.5,6 andra invasiva sjukdomar orsakade av denna bakterie inkluderar cellulit, epiglottit, sepsis, lunginflammation, septisk artrit, osteomyelit och perikardit.

före introduktionen av vaccinet var detuppskattat att 17% av alla fall av Hib-sjukdom inträffade hos spädbarn yngre än 6månader. Toppincidensen av Hib-meningit inträffade mellan 6 och 11månader. Fyrtiosju procent av alla fall inträffade vid ett års åldermed de återstående 53% av fallen som inträffade under de kommande fyra åren.2,20

bland barn under 5 år ökar risken för invasiveHib-sjukdom i vissa populationer inklusive följande:

• daghemdeltagar7,8,9
• lägre socioekonomiska grupper10
• Blacks11 (särskilt de som saknar Km(1) immunoglobulinallotyp)12
• kaukasier som saknar G2M(23) immunoglobulinallotyp 13
• Indianer14-16
• hushållskontakter i fall17
• individer med Asplenia, sicklecellsjukdom eller antikroppsbristsyndrom.18,19

förebyggande av H1B-sjukdom med vaccin

en viktig virulensfaktor för Hib-bakterien är desspolysackaridkapsel (PRP). Antikropp mot PRP (anti-PRP) har visats korrelera med skydd mot Hib-sjukdom.3,21 medan anti-PRP-nivån associerad med skydd med konjugerade vacciner ännu inte har fastställts, nivån av anti-PRP associerad med skydd i studieranvänder bakteriepolysackaridimmunglobulin eller icke-konjugerade PRP-vaccinerrangeras från 0,15 till 1,0 mcg/ml.22-28

icke-konjugerade PRP-vacciner kan stimulerab-lymfocyter för att producera antikropp utan hjälp av T-lymfocyter(T-oberoende). Svaren på många andra antigener förstärks av helperT-lymfocyter (T-beroende). PedvaxHIB är ett PRP-konjugatvaccin där PRP är kovalent bundet till OMPC-bäraren29 som producerar ett antigen som postuleras för att omvandla det t-oberoende antigenet (PRP ensamt) till aT-beroende antigen vilket resulterar i både ett förbättrat antikroppssvar ochimmunologiskt minne.

kliniska prövningar med PedvaxHIB

den skyddande effekten av PRP-OMPC-komponenten ofCOMVAX demonstrerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 3486 indianska (Navajo) spädbarn (den skyddande Effektstudien)som slutförde den primära tvådosregimen för lyofiliserat PedvaxHIB. Denna befolkning har en mycket högre förekomst av Hib-sjukdom än Förenta Staternabefolkningen som helhet och har också ett lägre antikroppssvar mot Haemophilus bkonjugatvacciner, inklusive PedvaxHIB.14-16,30,31

varje spädbarn i denna studie fick två doser av eitherplacebo eller lyofiliserat PedvaxHIB (15 mcg Haemophilus B PRP) med den första dosen administrerad i genomsnitt 8 veckors ålder och den andra administreradeungefär två månader senare; DTP (difteri-och tetanustoxoider och wholecell Pertussis-vaccin, adsorberat) och OPV (Poliovirusvaccin levande OralTrivalent) administrerades samtidigt. I en delmängd av 416 försökspersoner inducerade lyofiliserad PedvaxHIB (15 mcg Haemophilus B PRP) anti-PRP-nivåer > 0,15 mcg/mL i 88% och > 1.0 mcg/mL i 52% Med en geometrisk medeltiter (GMT) på 0,95 mcg/mL en till tre månader efter den första dosen; motsvarande Anti-PRP-nivåer en till tre månader efter den andra dosenvar 91% respektive 60% med en GMT på 1,43 mcg/mL. Dessa antibodyresponses var förknippade med en hög skyddsnivå.

de flesta försökspersoner följdes initialt fram till 15 till 18 månader. Under denna tid inträffade 22 fall av invasiv Hib-sjukdom i placebogruppen (8 fall efter den första dosen och 14 fall efter den andradosen) och endast 1 fall i vaccingruppen (ingen efter den första dosen och 1 efter den andra dosen). Efter den primära tvådosregimen beräknades den skyddandeeffekten av lyofiliserad PedvaxHIB vara 93% med ett 95% konfidensintervall (ci) på 57-98%. Under de två månaderna mellan de första ochandra doserna var skillnaden i antal fall av sjukdom mellan placebo ochvaccinmottagare (8 respektive 0 fall) statistiskt signifikant(p=0.008). Vid avslutad studie erbjöds placebomottagarevaccin. Alla ursprungliga deltagare följdes sedan två år och nio månaderfrån avslutningen av studien. Under denna förlängda uppföljning inträffade invasiv Hib-sjukdom hos ytterligare 7 av de ursprungliga placebomottagarna före mottagande av vaccin och hos 1 av de ursprungliga vaccinmottagarna (som endast hade fått 1 dos vaccin). Inga fall av invasiv Hib-sjukdom observerades iplacebo-mottagare efter att de fått minst en dos vaccin. Effekten för denna uppföljningsperiod, beräknad från persondagar i riskzonen, var 96.6% (95C.I., 72,2-99,9%) hos barn under 18 månader och 100% (95 C. I.,23,5-100%) hos barn över 18 månader.31 i denna studie uppnåddes således en skyddande effekt på 93% med en anti-PRP-nivå på > 1,0 mcg/mL hos 60% av vaccinerade och en GMT på 1,43 mcg / mL en till tre månader efterden andra dosen.

hepatit B-sjukdom

hepatit B-virus är en viktig orsak till viral hepatit. Enligt Centers for Disease Control (CDC) finns det enuppskattad 200 000-300 000 nya fall av hepatit B-infektion årligen iFörenta staterna.32 Det finns ingen specifik behandling för denna sjukdom.Inkubationsperioden för hepatit B är relativt lång; sex veckor till sex månader kan gå mellan exponering och början av kliniska symtom. Prognosen efter infektion med hepatit B-virus är varierande och beroendepå minst tre faktorer: (1) ålder — spädbarn och yngre barn vanligtvisupplever mildare initial sjukdom än äldre personer men är mycket mer troligtatt förbli ständigt smittade och riskerar att utveckla allvarligakronisk leversjukdom; (2) dos av virus — ju högre dos, desto mer sannoliktakut icteric hepatit B kommer att resultera; och, (3) svårighetsgrad av associeradunderliggande sjukdom — underliggande malignitet eller befintlig leversjukdomförutsätter ökad dödlighet och sjuklighet.34

hepatit B-infektion misslyckas och utvecklas till ett kroniskt bärartillstånd hos 5 till 10% av äldre barn och vuxna och hos upp till 90% av spädbarn; kronisk infektion uppträder också oftare efter initialanicteric hepatit B än efter initial icteric sjukdom.34därefter ger bärare av HBsAg ofta ingen historia av att ha ha känt igen akut hepatit. Det har uppskattats att mer än 285 miljonermänniskor i världen idag är ständigt infekterade med hepatit B-virus.35 CDC uppskattar att det finns cirka 1 miljon-1,25 miljoner kroniskabärare av hepatit B-virus i USA.32 kroniska bärarerepresenterar den största mänskliga reservoaren av hepatit B-virus.

en allvarlig komplikation av akut hepatit B-virusinfektion är massiv levernekros medan följder av kronisk hepatitbinkluderar levercirros, kronisk aktiv hepatit och hepatocellulärkarcinom. Kroniska bärare av HBsAg verkar ha ökad risk förutveckla hepatocellulärt karcinom. Även om ett antal etiologiska faktorer ärassocierad med utveckling av hepatocellulärt karcinom, verkar den enda mestviktiga etiologiska faktorn vara kronisk infektion med hepatit Bvirus.36 enligt CDC erkänns hepatit B-vaccin somDet första anti-cancervaccinet eftersom det kan förhindra primär levercancer.67

fordonen för överföring av viruset är oftastblod och blodprodukter men virusantigenet har också hittats i tårar, saliv, bröstmjölk, urin, sperma och vaginala sekret. Hepatit B-virus kan överleva i dagar på miljöytor utsatta för kroppsvätskorinnehållande hepatit B-virus. Infektion kan uppstå när hepatit B-virus, som överförs av infekterade kroppsvätskor, implanteras via slemhinnor ellerperkutant införd genom oavsiktliga eller avsiktliga raster i huden.Överföring av hepatit B-virusinfektion är ofta förknippad med närainterpersonell kontakt med en infekterad individ och med trångt livvillkor.37

förebyggande av hepatit B-sjukdom med vaccin

hepatit B-infektion och sjukdom kan förebyggasgenom immunisering med vacciner som innehåller viralt ytantigen (HBsAg)och inducerar bildning av skyddande antikropp (anti-HBs).38-39

flera kliniska studier har definierat en skyddsnivå av anti-HBs som 1) 10 eller fler provkvotsenheter (SRU eller S/N) som bestäms av radioimmunoassay eller 2) ett positivt resultat som bestäms av enzymimmunoassay.40-46notera: 10 SRU är jämförbar med 10 mIU/mL antikropp.36 ACIP ochen internationell grupp av hepatit B-experter anser att en anti-HBs-titer 10miu/mL är ett adekvat svar på en fullständig kurs av hepatit B-vaccin ochskyddande mot kliniskt signifikant infektion (antigenemi med ellerutan klinisk sjukdom).36,46

kliniska prövningar med RECOMBIVAX HB

i kliniska studier utvecklade 100% av 92 spädbarn under 1 års ålderfödda av icke-bärare mödrar en skyddande nivå av antikropp (anti-HBs 10miu/mL) efter att ha fått tre 5-mcg doser av RECOMBIVAX HB med intervaller på 0,1 och 6 månader.31

i en klinisk studie av RECOMBIVAX HB (2, 5 mcg), som undersökte en annan behandling med RECOMBIVAXHB, uppnåddes skyddande nivåer av antikropp hos 98% av 52 friska spädbarnvaccinerade vid 2, 4 och 12 månaders ålder. Skyddande anti-HBs-nivåer uppnåddes hos 100% av 50 spädbarn vaccinerade vid 2, 4 och 15 månaders ålder.47

den skyddande effekten av tre 5-mcg doser avrecombivax HB, ges vid födseln (med hepatit B immunglobulin), 1 och 6månader, har visats hos nyfödda födda av mödrar positiva förboth HBsAg och HBeAg (ett kärnassocierat antigenkomplex som korrelerar med hög smittsamhet). I denna studie, efter nio månaders uppföljning, kroniskinfektion hade inte inträffat hos 96% av 130 spädbarn.48 Den uppskattade effekten vid förebyggande av kronisk hepatit B-infektion var 95% jämfört med infektionsgraden i obehandlade historiska kontroller.49

immunogenicitet för COMVAX

immunogeniciteten för COMVAX (7,5 mcg Haemophilus B PRP, 5 mcg HBsAg) utvärderades hos 1602 spädbarn och barn 6 veckor till 15 månaders ålder i 5 kliniska studier. I 2 kontrollerade kliniska prövningar (n=684) jämfördes immunsvaret för COMVAX med det som erhölls med användning av monovalentvacciner, PedvaxHIB (7,5 mikrogram Haemophilus B PRP) och RECOMBIVAX HB (5 mikrogram HBsAg)som gavs på separata ställen, antingen samtidigt eller med en månads mellanrum. Comvax immunogenicitet utvärderades ytterligare i 2 okontrollerade studier(n=852). I den första administrerades en komplett serie med tre doser COMVAX för närvarande med andra rutinmässiga pediatriska vacciner. I det andra administrerades COMVAX som den tredje dosen av Haemophilus b PRP och HBsAg samtidigt med rutinbarnvacciner. COMVAX administrerades också som kontrollarm iutvärderingen av ett prövningsvaccin (n=66).

dessa studier visar att COMVAX är högtimmunogent. Antikroppssvaren sammanfattas nedan.

antikroppssvar på COMVAX hos spädbarn som inte tidigare vaccinerats med Hib-eller hepatit B-vaccin

i den pivotala, kontrollerade, multicenter -, randomiserade,öppna studien tilldelades 882 spädbarn ungefär 2 månaders ålder, som inte tidigare fått något Hib-eller hepatit B-vaccin, att få en tre-dosregim av antingen COMVAX eller PedvaxHIB plus RECOMBIVAX HB ungefär 2, 4 och 12-15 månaders ålder. Andelen utvärderbaravacciner utvecklar kliniskt viktiga nivåer av anti-PRP (procent med > 1.0 mcg/mL efter den andra dosen, n=762) och anti-HBs (procent med 10 mIU / ml efter den tredje dosen, n=750) var likartade hos barn som fick COMVAX orconcurrent PedvaxHIB och RECOMBIVAX HB (Tabell 1).

Anti-PRP-svaret efter den andra dosen bland spädbarngivet COMVAX i denna studie var 72,4% (C. I. 68,7, 76,0) > 1,0 mcg/mL med aGMT=2,5 mcg/mL (C. I. 2.2, 2,8) och var jämförbart med det hos spädbarn som fick thePedvaxHIB och RECOMBIVAX HB-kontroller som var 76,3% (C. I. 70.2, 82.5) med agmt=2.8 mcg/ml (C. I. 2.2, 3.5). Dessa svar överstiger svaret från NativeAmerican (Navajo) spädbarn i en tidigare studie av lyofiliserad PedvaxHIB (60% > 1,0 mcg/mL; GMT=1,43 mcg/mL) som var associerad med en 93% minskning avincidensen av invasiv Hib-sjukdom. Effekten av COMVAX i förebyggandet av invasiv Hib-sjukdom förväntas likna den som erhållits medmonovalent lyofiliserat PedvaxHIB i Skyddseffektstudien (se CLINICALPHARMACOLOGY, kliniska prövningar med PedvaxHIB).

anti-HBs-svaret efter den tredje dosen bland spädbarngivet COMVAX i denna studie var 98,4% 10 mIE/ml (C.I. 97.0, 99.3) med aGMT på 4467.5 (C. I. 3786.3, 5271.3) jämfört med 100.0% (C. I. 97.9, 100.0) med en GMT på 6943.9 (C. I. 5555.9, 8678.7) bland spädbarn som fått COMVAX eller concurrentPedvaxHIB och RECOMBIVAX HB.

även om skillnaden i anti-HBs GMT är statistisktbetydande (p=0,011) är båda värdena mycket större än nivån på 10 mIU/mltidigare fastställd som märkning av ett skyddande svar på hepatit B.42,44-46,51,52 dessa GMT är högre än de som observerats hos unga spädbarn som fick den nuvarande licensierade regimen av RECOMBIVAX HB bestående av 5-mcg doseradministreras enligt standard 0, 1 och 6 månaders schema (GMT ~ 1359,9 mIU/mL).53 – 55dessutom har två studier visat att spädbarn som fått 2,5 mikrogram doser avrecombivax HB enligt schemat som används för COMVAX (2, 4 och 12-15 månader av ålder) utvecklade GMT på 1245-3424 mIU/mL.47,64 medan en skillnad i GMT kan resultera i differentiell retention av 10 mIU/ml av anti-hbsefter ett antal år har detta ingen uppenbar klinisk betydelse eftersomav immunologiskt minne.56,57

eftersom HBsAg-komponenten i COMVAX inducerar ett jämförbart anti-HBs-svar på det som erhålls med RECOMBIVAX HB, förväntas effekten av COMVAX vara likartad (Tabell 1).

Tabell 1: Antibody Responses to COMVAX, PedvaxHIB, andRECOMBIVAX HB in Infants Not Previously Vaccinated with Hib or Hepatitis BVaccine

Vaccine	Age (months)	Time	n	Anti-PRP % Subjects with > 0.15 mcg/mL > 1.0 mcg/mL Anti		Anti-PRP GMT (mcg/mL)	n	Anti-HBs % Subjects ≥ 10 mIU/mL	Anti-HBs GMT (mIU/mL)
COMVAX		Prevaccination	633	34.4	4.7	0.1	603	10.6	0.6
(7.5 mcg PRP,	2	kan 1*	620	88.9	51.5	1	595	34.3	4.2
5 mcg HBsAg)	4	Kan 2*	576	94.8	72.4***	2.5***	571	92.1	113.9
	12/15	Kan 3**	570	99.3	92.6	9.5	571	98.4	4467.5***
PedvaxHIB		Prevaccination	208	33.7	5.8	0.1	196	7.1	0.5
(7.5 mcg PRP)	2	Dose 1*	202	90.1	53.5	1.1	198	41.9	5.3
+	4	Dose 2*	186	95.2	76.3***	2.8***	185	98.4***	255.7
RECOMBIVAX HB	12/15	dos 3**	181	98.9	92.3	10.2	179	100.0***	6943.9***
*svar efter vaccination bestämdes ungefärtvå månader efter doserna 1 och 2. ** svar efter vaccination bestämdes ungefär en månad efter administrering av dos 3. Mer än tre fjärdedelar av spädbarnen i studienfick DTP och OPV samtidigt med de två första doserna av COMVAX orPedvaxHIB plus RECOMBIVAX HB, och ungefär en tredjedel fick M-M-R II(mässling, påssjuka och Rubellavirusvaccin levande) med den tredje dosen av dessavacciner vid 12 eller 15 månaders ålder. *** C. I. S jämförelser: dos 2 Anti-PRP: 95% C. I. På skillnad i % > 1,0 mcg/mL (-11,2, 3,1); 95% C. I. på förhållandet GMT (0,69, 1,17) dos 3 Anti-HBs: 95% C. I. På skillnad i % 20 mIE/mL (-2,9, -0,6); 95% C. I. på förhållandet GMT(0,49, 0.91)

antikroppssvar på COMVAX hos spädbarn som tidigare vaccinerats med hepatit B-vaccin vid födseln

två kliniska studier utvärderade antikroppssvar på tre-dosserier av COMVAX hos 128 utvärderbara spädbarn som tidigare givenfödelsedos av hepatit B-vaccin. Tabell 2 sammanfattar anti-PRP ochanti-HBs-svar hos dessa spädbarn. Antikroppssvaren var kliniskt jämförbara med de som observerades i den pivotala studien av COMVAX (Tabell 1).

Tabell 2: Antikroppssvar på COMVAX hos Spädbarntidigare vaccinerat med hepatit B-vaccin vid födseln

studie	ålder (månader) vid Vaccination	tid	n	Anti-PRP % försökspersoner med > 0, 15 mcg/mL > 1, 0 mcg/mL		Anti-PRP GMT (mcg/mL)	n	anti-HBs % försökspersoner > 10 mIE/ml	anti-HBs GMT (mIU/ml)
studie 1		Prevaccination	119	24.4	5.9	0.1	71	25.4	2.9
	2	Dos 1	Ej Uppmätt
	4	Dos 2*	111	94.6	81.1	3.3	111	98.2	417.2
	14/15	Dos 3*	88	100	93.2	11	87	98.9	3500.7
Studie 2		Prevaccination	17	58.8	0	0.2	15	6.7	0.7
	2	Kan 1**	17	88.2	47.1	0.9	16	81.3	35.2
	4	Kan 2**	17	100	76.5	2.8	16	100	281.8
	15	Kan 3**	15	100	100	8.5	16	100	3913.4
svar efter vaccination bestämdes ungefär 2 månader efter dos 2 och 1 månad efter dos 3. ** svar efter vaccination bestämdes ungefär 2 månader efter doser1, 2 och 3. Spädbarn i dessa studier fick DTP och OPV eller eIPV (enhancedinactivated poliovirusvaccin) samtidigt med de två första doserna avcomvax, medan den tredje dosen av COMVAX gavs samtidigt med DTaP (difteri och stelkramp och acellulär pertussis), OPV och M-M-R Jacobi II vid 14-15 månaders ålder (studie 1) eller med bara M-M-R Jacobi II vid 15 månaders ålder (studie 2).

utbytbarhet av COMVAX och licensierade Haemophilus b-Konjugatvacciner eller rekombinanta hepatit B-vacciner

bland 58 barn som tidigare fått en primär kurs avpedvaxhib utvecklade 90% (95% CI 78, 8%, 96, 1%) ett anti-PRP-svar > 1mcg/mL med en GMT på 9, 6 mcg/mL (95% CI 6.6, 14.1) som svar till en dos AVCOMVAX vid 12-15 månaders ålder. Bland 683 barn som tidigare fått en primärkurs av ett annat hib-eller HIB-innehållande vaccin utvecklade 99% (95% CI 97,9%, 99,6%)ett anti-PRP-svar > 1 mcg/mL med en GMT på 14,9 mcg/mL (95% CI.13, 7, 16, 3) som svar på en dos COMVAX vid 12-15 månaders ålder.

i en annan studie administrerades COMVAX hellersamtidigt eller sex veckor efter vaccination med M-M-R Securities II och VARIVAX Securities(Varicellavirusvaccin Live, Oka/Merck). Bland 149 barn som tidigarefick 2 doser av monovalent hepatit B-vaccin,100% (95% C. I. 97,6%, 100,0%) utvecklade ett anti-HBs-svar 10 mIU/mL med en GMT av 2194,6 mIU/mL (95% C. I. 1667,8, 2887,8) som svar på en dos av COMVAX vid 12-15månader.

antikroppssvar på COMVAX och samtidigt administrerade vacciner

Immunogenicitetsresultat från öppna märkta studier indikeraratt COMVAX kan administreras samtidigt med DTP, DTaP, OPV, IPV (inaktiverat poliomyelitvaccin), M-M-R II och VARIVAX med separata platser och sprutor för injicerbara vacciner.

DTP och DTaP

efter en primär serie DTP (2, 4, 6 månaders ålder)som ges samtidigt med COMVAX (2 och 4 månaders ålder), 98.2% av 57 spädbarnutvecklade en 4-faldig ökning av antikropp mot difteri, 100% av 57 spädbarn utvecklade en 4-faldig ökning av antikropp mot tetanus och 89,5% till 96,5% av 57 spädbarnutvecklade en 4-faldig ökning av antikropp mot pertussisantigener, beroende på den analys som används och justeras för moderantikropp. I denna studie, efter 2 doser avcomvax, utvecklade 79,0% av 62 spädbarn anti-PRP > 1,0 mcg/mL och efter 3 doser(2, 4 och 15 månaders ålder) utvecklade 100% av 59 spädbarn 10 mIU/mL avanti-HBs.

efter en primär serie DTaP och COMVAX som givits samtidigt vid 2, 4 och 6 månaders ålder hade 100% av 18 spädbarn 0,01 antitoxinenheter/mL för difteri och stelkramp och 94,4% till 100% av 18 barn utvecklade en 4-faldig ökning av antikroppar mot pertussisantigener, beroende på vilken analys som användes och justerades för moderantikropp. I denna studie, efter 2 doserav COMVAX, utvecklade 85,7% av 63 spädbarn anti-PRP > 1,0 mcg/mL och efter 3 doser administrerade på det komprimerade schemat på 2, 4 och 6 månaders ålder, utvecklade 92,9% av 56 spädbarn > 10 mIU/mL anti-HBs.

OPV och IPV

efter en primär serie OPV (2, 4, 6 månaders ålder)som gavs samtidigt med COMVAX (2 och 4 månaders ålder) hade 98, 3% av 60 infantshad-neutraliserande antikropp 1:4 till poliovirus typ 1, 100% av 57 infantshad-neutraliserande antikropp 1:4 till poliovirus typ 2 och 98, 1% av 53infanter neutraliserande antikropp 1:4 till poliovirus typ 3. I dettaförsök, efter 2 doser COMVAX, utvecklade 79,0% av 62 spädbarn anti-PRP > 1,0 mcg/mL och efter 3 doser utvecklade 100% av 59 spädbarn 10 mIU/mL anti-HBs.

efter en primär serie av IPV och COMVAX givensamtidigt vid 2, 4 och 6 månaders ålder hade 100% av 38 spädbarn neutraliserandeantikroppsbakterier 1:4 till poliovirus typ 1, 2 och 3. I denna studie, efter 2 doser av COMVAX, utvecklade 85,7% av 63 spädbarn anti-PRP > 1,0 mcg/mL ochefter 3 doser administrerade på det komprimerade schemat på 2, 4 och 6 månaders ålder utvecklade 92,9% av 56 spädbarn 10 mIU/mL anti-HBs.

M-M-R II och VARIVAX

efter samtidig vaccination av M-M-R II och Varivaxmed COMVAX (12 till 15 månaders ålder), 99.4% av 313 barn utvecklade antibodyto mässling, 99,2% av 354 barn utvecklade antikropp mot påssjuka, 100% av 358barn utvecklade antikropp mot röda hund och 100% av 276 barn utveckladeantikropp mot varicella. I denna studie fick spädbarn den primära serien avhib-vaccin och de två första doserna av hepatit B-vaccin under det första året avliv. Efter dosen av COMVAX utvecklade 97,8% av 368 spädbarn > 1,0 mcg/mLof anti-PRP och 99,2% utvecklade 10 mIU/mL anti-HBs.

1. Cochi, S. L., et al. JAMA 253: 521-529, 1985.
2. Schlech, W. F., III, et al. JAMA 253: 1749-1754, 1985.
3. Peltola, H., et al. N Engl J Med 310: 1561-1566, 1984.
4. Cardoz, M., et al. Bull som 59: 575-584, 1981.
5. Sälja, S. H., et al. Pediatr 49: 206-217, 1972.
6. Taylor, H. G., et al. Pediatr 74: 198-205, 1984.
7. Hay, J. W., et al. Pediatr 80 (3): 319-329, 1987.
8. Redmond, Sr, et al. JAMA 252: 2581-2584, 1984.
9. Istre, G. R., et al. J Pediatr 106: 190-195, 1985.
10. Fraser, D. W., et al. J Infektera Dis 127: 271-277, 1973.
11. Tarr, P. I., et al. J Pediatr 92: 884-888, 1978.
12. Granoff, D. M., et al. J Clin Investera 74: 1708-1714, 1984.
13. Ambrosino, D. M., et al. J Clin Invest 75: 1935-1942, 1985.
14. Coulehan, J. L., et al. Pub Hälsa Rep 99: 404-409, 1984.
15. Losonsky, G. A., et al. Pediatr Infektera Dis J 3: 539-547, 1985.
16. Ward, J. I., et al. Lancet 1: 1281-1285, 1981.
17. Ward, J. I., et al. N Engl J Med 301: 122-126, 1979.
18. Ward, J. I., et al. J Pediatr 88: 261-263, 1976.
19. Bartlett, A. V., et al. J Pediatr 102: 55-58, 1983.
20. Centers for Disease Control. MMWR 34(15): 201-205, 1985.
21. Santosham, M., et al. N Engl J Med 317: 923-929, 1987.
22. Siber, G. R., et al. Infektera Immun 45: 248-254, 1984.
23. Smith, D. H., et al. Pediatr 52: 637-644, 1973.
24. Robbins, J. B., et al. Pediatr Res 7: 103-110, 1973.
25. Kaythy, H., et al. J Infektera Dis 147: 1100, 1983.
26. Peltola, H., et al. Pediatr 60: 730-737, 1977.
27. Ward, J. I., et al. Pediatr 81: 886-893, 1988.
28. Daum, R. S., et al. Pediatr 81: 893-897, 1988.
29. Marburg, S., et al. J Am Chem Soc 108: 5282-5287, 1986.
30. Letson, G. W., et al. Pediatr Infektera Dis J 7 (111): 747-752, 1988.
31. Uppgifter om FIL vid Merck Research Laboratories.
32. Centers for Disease Control. MMWR 40(RR-1): 1-25, 1991.
34. Robinson, ws “principer och praxis för infektionssjukdomar”, gl Mandell; rg Douglas; je Bennett (Red), vol. 2, New York, John Wiley & söner, 1985,
s. 1002-1029.
35. Maynard, J. E., et al. “Viral hepatit och leversjukdom”, A. J. Zuckerman (Red.), Alan R. Liss, Inc., 1988, s. 967-969.
36. Centers for Disease Control. MMWR 39( RR-2): 5-26, 1990.
37. Wands, J. R., et al. “Principer för internmedicin”, G. W. Thorn, R. D. Adams, E. Braunwald, K. J. Isselbacher, R. G. Petersdorf (Red), vol. 2, McGraw-Hill,
1977, s. 1590-1598.
38. Sitrin, Rd, Wampler, de, Ellis, RW-undersökning av licensierade hepatit B-vacciner och deras produktionsprocesser. I: Ellis RW, Red. Hepatit B-vacciner i klinisk praxis
. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993, s. 83-101.
39. West, D. J. omfattning och utformning av kliniska prövningar av hepatit B-vaccin. I Ellis RW, Red. Hepatit B-vacciner i klinisk praxis. New York: Marcel Dekker, Inc.,
1993, s.159-177.
40. Hadler, S. C., et al. NEJM 315 (4): 209-214, 1986.
41. Szmuness, W., et al. NEJM 303: 833-841, 1980.
42. Francis, D. P., et al. Ann Int Med 97: 362-366, 1982.
43. Szmuness, W., et al. NEJM 307: 1481-1486, 1982.
44. Szmuness, W., et al. Hepatologi 1: 377-385, 1981.
45. Coutinho, R. A., et al. BMJ 286: 1305-1308, 1983.
46. Internationell grupp: immunisering mot hepatit B, Lancet 1 (8590): 875-876, 1988.
47. Keyserling, H. L., et al. J Pediatr 125 (1): 67-69, 1994.
48. Han är en av de mest kända i världen. “Viral hepatit och leversjukdomar.”A. J. Zuckerman (Red.), Alan R. Liss, Inc., 1988, s. 982-983.
49. Stevens, C. E., et al. Pediatr 90 (1, Del 2): 170-173, 1992.
51. Centers for Disease Control. MMWR 34: 313-24, 329-35, 1985.
52. Centers for Disease Control. MMWR 36: 353-60, 366, 1987.
53. West, D. J., et al. Pediatric Clin North Am 37: 585-601, 1990.
54. Seto, D., et al. Pediatr Res 31 (4 Pt 2): 179A, 1992.
55. Froehlich, H. Pediatr Res 31 (4 Pt 2): 92A, 1992.
56. Jilg, W., et al. Infektion 17: 70-6, 1989.
57. West, D. J., et al. Vaccin 14: 1019-27, 1996.
64. Reisenger, K. S., et al. Pediatr Res (4 pt. 2): 179A, 1993.
67. Centers for Disease Control. Federala Registret, 64 (35):9044-9045, 23 februari 1999.