Consummatory Behavior

i Introduktion

inom däggdjursbeteende utgör orofaciala rörelser grundläggande motormönster med väsentliga roller i consummatory behavior, egenvård, defensiv och attackbeteenden, vocalization och, i högre däggdjur, verbal såväl som icke-verbal kommunikation. Kliniskt är dysfunktion i orofacial rörelse uppenbar i många dentala, kraniomaxillofaciala och neurologiska störningar, inklusive dysfagi , Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom och schizofreni .

det finns en betydande mängd bevis som indikerar den viktiga rollen för basala ganglier och associerade dopaminerga (Daergiska) mekanismer vid reglering av orofaciala rörelser (Adachi et al., 2002; Delfs och Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989). Effekterna av dopamin (DA) tillskrivs aktivering av två receptorsubtyper, nämligen D1-och D2-receptorer (Kebabian och Calne, 1979). I början av 1990-talet ledde DNA-kloningstekniker till tidigare okarakteriserade DA-receptorer såsom D3 (Sokoloff et al., 1990), D4 (Van Tol et al., 1991) och D5 (Tiberi et al., 1991; Sunahara et al., 1991) receptorer. På grund av likheter i struktur och intracellulära signalsystem, tillsammans med begränsningar av de tillgängliga selektiva liganderna för att farmakologiskt skilja dessa receptorsubtyper, klassificeras DA-receptorer fortfarande som D1-liknande (D1 och D5) och D2-liknande (D2, D3 och D4) receptorunderfamiljer. D1-och D5-receptorer tros vara nära besläktade när det gäller farmakologiska bindningsprofiler (Gingrich och Caron, 1993), och aktivering av dessa receptorer stimulerar ett GS-protein som sedan stimulerar adenylylcyklas (Stoof och Kebabian, 1981; Zhou et al., 1990). De högsta tätheterna av D1-receptorer finns i projektionsområdena i substantia nigra pars compacta och det ventrala tegmentala området, nämligen i caudat-putamen (striatum), nucleus accumbens och olfactory tubercle; betydande mängder finns också i neocortex, globus pallidus och amygdala (Boyson, McGonigle och Molinoff, 1986; Richfield, Penney och Young, 1989; Mansour et al., 1990). D5-receptorer är mindre rikligt närvarande i hjärnan; emellertid finns relativt höga densiteter i hippocampus, hypotalamus och den parafascikulära kärnan i thalamus (Tiberi et al., 1991; Meador-Woodruff et al., 1992; Bergson et al., 1995). D2 -, D3-och D4-receptorer har mer mångfald i bindande egenskaper (Gingrich och Caron, 1993), och aktivering av dessa receptorer hämmar ett Gi-protein som sedan hämmar adenylylcyklas (Stoof och Kebabian, 1981). Korta och långa isoformer av D2-receptorn, framställda genom alternativ skarvning av samma gen, existerar (Dal Toso et al., 1989; Giros et al. 1989). Högsta densiteter av D2-receptorer finns i caudatus putamen, nucleus accumbens, olfaktorisk tuberkel och substantia nigra pars compacta, medan mellanliggande densiteter finns i den centrala kärnan i amygdala, lateral septum, entorhinal cortex, överlägsen colliculus och hippocampus (Boyson et al., 1986; Richfield et al., 1989; Mansour et al., 1990). D3-receptorer finns främst i luktknölen och skalet på nucleus accumbens (Sokoloff et al., 1990). Tätheten av D4-receptorer är mycket låg; emellertid finns måttliga nivåer i frontal cortex, amygdala och i mindre utsträckning striatum (Defagot och Antonelli, 1997).

belysa den relativa involveringen av enskilda DA-receptorsubtyper i processerna och identifieringen av DA-medierade beteenden har hindrats av inkompatibilitet vid beteendefarmakologi-molekylärbiologi gränssnitt (Waddington et al., 2001, 2005). Specifikt, i vilken utsträckning genkloning har avslöjat större mångfald i DA-receptortyp utöver den ursprungliga D1 / D2-klassificeringen, har inte matchats av liknande framsteg när det gäller att utveckla selektiva agonister och antagonister för dessa receptorer (O ‘ Sullivan et al., 2010).

det är välkänt att DA-receptorsubtyper, särskilt de hos den D1-liknande familjen och involverar interaktioner med deras D2-liknande motsvarigheter, utövar en kritisk roll i regleringen av orofaciala rörelser (Delfs och Kelley, 1990; O ‘ Sullivan et al., 2010; Rosengarten och Friedhoff, 1998; Waddington et al., 1995, 2005). Som ett viktigt exempel, bilateral samstimulering av både D1-liknande och D2-liknande receptorer, särskilt i den ventrolaterala delen av striatum, framkallar lätt repetitiva käkrörelser hos råttor (Adachi et al., 2002; Delfs och Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989; Uchida et al., 2005a).

dysfunktion i orofacial rörelse är uppenbar på kliniken, särskilt vid schizofreni, Parkinsons sjukdom och Huntingtons sjukdom. Behandling av schizofreni med antipsykotika, som har en egenskap av D2-liknande receptorantagonism, resulterar ofta i allvarliga biverkningar. Mest framträdande är de så kallade extrapyramidala biverkningarna och tardiv orofacial dyskinesi, en av de allvarligaste extrapyramidala biverkningarna; i motsats till andra extrapyramidala symtom uppträder tardiv dyskinesi först efter långvarig behandling med de flesta typiska antipsykotiska läkemedel. Även om kronisk antipsykotisk behandling ansågs vara den främsta orsaken till att inducera tardiv orofacial dyskinesi, tyder nya studier på att det kan vara mer komplicerat (Whitty et al., 2009) dessutom verkar det prototypiska atypiska antipsykotiska, klozapin, ha en bättre klinisk profil. Det förbättrar symtomen hos vissa patienter som inte svarar på andra antipsykotika, och det inducerar knappast några extrapyramidala biverkningar. Därför bör studier på antipsykotisk inducerad tardiv orofacial dyskinesi överväga en individs sårbarhet och skillnaderna mellan de typiska och atypiska antipsykotika. Dessutom kan tardiv dyskinesi och Parkinsonliknande symtom ofta samexistera hos samma patient. Detta fenomen kan förklaras av hypotesen att orofacial dyskinesi är en störning i de mesolimbiska Daergiska systemen snarare än det nigrostriatala systemet (Cools, 1983).

behandling av Parkinsons sjukdom med L-DOPA, som omvandlas till DA och sedan stimulerar både D1-liknande och D2-liknande receptorer, resulterar också ofta i orofacial dyskinesi. Det är välkänt att L-DOPA-inducerad orofacial dyskinesi och typiska Parkinsons symtom kan förekomma hos samma Parkinsons sjukdomspatient (Jankovic och Casabona, 1987). Det finns indicier för att L-DOPA-inducerad orofacial dyskinesi hos människor kan vara konsekvensen av en hyperfunktionerande mesolimbisk-pallidal krets, där den mesolimbiska regionen upptar en central roll, i motsats till de typiska Parkinsonsymtom som är inneboende för hypofunktion i nigrostriato-nigral kretsar. Således anses orofaciala dyskinesier uppstå när hierarkiskt lägre ordningens utgångsstationer i den mesolimbiska regionen blir dysfunktionella som en följd av ankomsten av förvrängd information som skickas av den mesolimbiska regionen. Denna hypotes passar in i tanken som antogs i början av 1970-talet att förändringar i gabaergisk aktivitet hos striatala efferenter, snarare än förändringar i Daergisk aktivitet inom striatum som skulle ligga till grund för uppkomsten av orofacial dyskinesi hos människor (Pakkenberg et al., 1973).

i djurstudier på orofacial dyskinesi har ovannämnda neurologiska störningar, t.ex. schizofreni (tardiv orofacial dyskinesi) och Parkinsons sjukdom (L-DOPA-inducerad dyskinesi), betraktats som utgångspunkter för att belysa de underliggande mekanismerna. Sådana studier på råttor involverar komplexiteter vid bedömningen av orofacial beteende (Waddington, 1990). Som ett resultat av det stora utbudet av metoder som används är det svårt att bedöma de orofaciala rörelserna kvantitativt eller till och med kvalitativt. Det finns några experimentella mönster som ger mer objektiva och detaljerade åtgärder, såsom de där variationer i avståndet mellan punkter på överkäken och underkäken hos råtta med hjälp av fluorescensfärg, ljusemitterande diod eller magnet kvantifieras (Ellison et al., 1987; Koshikawa et al., 1989; Lee et al., 2003). Dessa mönster ger detaljerad information om amplituden och frekvensen av käftrörelserna. Genom att använda dessa metoder har involveringar av neurotransmittorsystem och funktionella neurala anslutningar inom basala ganglier studerats i råtta rytmiska käkrörelser. När det gäller neurotransmittorsystemen, DAergic (Koshikawa et al., 1989, 1990A, 1990b, 1991a), kolinerg (Adachi et al., 2002; Kikuchi de Bertrtubbign et al., 1992), 2.Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005B) och glutamatergisk (Fujita et al., 2010b) system har visat sig vara involverade i visning av rat rytmiska käftrörelser. De involverade neurala anslutningarna har också undersökts, och forskning har fokuserat på differentialrollen mellan (1) den dorsala och ventrala delen av striatum (Koshikawa et al., 1989; 1990A), (2) skalet och kärnan i kärnan accumbens (Cools et al., 1995) och (3) utgångsvägarna från striatum och nucleus accumbens (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b).

detta kapitel syftar till att ge en översikt över fynd över flera orofaciala rörelsestörningar och tolka nya insikter i samband med begränsningarna av tekniker inom beteendefarmakologi och förkunskaper om reglering av beteende av DA-receptorer. Särskilt fokuserar detta kapitel på farmakologiska tillvägagångssätt som har varit avgörande för att definiera DA-, GABA-och glutamatberoende mekanismer vid reglering av orofaciala beteenden; det kompletteras av följande kapitel som fokuserar på mutanta musmodeller (Waddington et al., 2011, denna volym; Tomiyama et al., 2011, denna volym). Syftet här är att granska hur studier på råttor har hjälpt till att belysa den relativa involveringen av sådana neuronala system i spontant och läkemedelsinducerat okonditionerat orofacialt beteende.