den utvecklande rollen av Kemoimmunoterapi vid kronisk lymfocytisk leukemi

H&O Vad har varit den traditionella rollen av kemoimmunoterapi hos patienter med CLL?

nl traditionellt var kemoimmunoterapi standardmetoden i både frontlinjen och återfall av kronisk lymfocytisk leukemi (CLL). Vanliga exempel på kemoimmunterapiregimer inkluderar fludarabin/cyklofosfamid/rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen; FCR) och bendamustin (Treanda, Teva)/rituximab. Immunterapikomponenten består vanligtvis av rituximab eller annan monoklonal antikropp. Efter avslutad behandlingskurs genomgår patienter övervakning för utveckling av återkommande cytopenier eller skrymmande adenopati. Återbehandling kan bestå av den ursprungliga behandlingen om den första svarstiden varade länge, från 5 till 10 år. Om remissionen varade bara några månader till några år, väljs vanligtvis ett annat kemoimmunoterapiprogram.

en del av utmaningen med behandling med kemoimmunoterapi är behovet av att ta hänsyn till patientens ålder och komorbiditeter. Det finns poängsystem för att förutsäga om en patient kan tolerera en mer aggressiv kemoimmunoterapi, men behandlingsvalet är vanligtvis ett intuitivt beslut baserat på patientens comorbiditeter. Som patienter med CLL-ålder utvecklar de mer comorbiditeter, såsom nedsatt njurfunktion, vilket kan komplicera behandling med kemoimmunoterapi. Äldre patienter, särskilt de som är svaga eller har dålig njurfunktion, är osannolikt att tolerera FCR. Vi söker därför alltid efter alternativa val i denna patientpopulation, och bra alternativ inkluderar bendamustin/rituximab, klorambucil-baserade antikroppskombinationer eller dosreducerade kemoimmunoterapiprogram.

H& O Vad är några senaste läkemedelsgodkännanden i CLL?

NL det senaste godkännandet av flera nya agenter har lett till en övergång från kemoimmunoterapi. Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) och idelalisib (Zydelig, Gilead) riktar sig mot specifika kinaser i b-cellreceptorvägen. Venetoclax (Venclexta, AbbVie / Genentech) är en Bcl-2-hämmare som nyligen godkändes för tidigare behandlade patienter med 17P-deletion. Dessa nya medel används ofta hos patienter som återfaller efter en första kurs av någon form av kemoimmunoterapi. Ibrutinib är dock också godkänd i frontlinjen.

H& O vilka överväganden informerar valet av kemoimmunoterapi mot riktad terapi i frontlinjen?

NL det finns fortfarande en lämplig roll för kemoimmunoterapi, även om den minskar. Till exempel kan patienter som är mer fysiskt lämpliga vara kandidater för FCR. Den tyska CLL-studiegruppen cll8-studien (fludarabin och cyklofosfamid med eller utan Rituximab hos patienter med tidigare obehandlad kronisk B-Cell lymfocytisk leukemi) utvärderade fludarabin/cyklofosfamid, med eller utan rituximab, som frontlinjebehandling hos fysiskt passande patienter. Vid en medianuppföljning på 5,9 år var medianprogressionsfri överlevnad (PFS) 56,8 månader för FCR jämfört med 32,9 månader för fludarabin/cyklofosfamid (P<.001). Medianöverlevnad uppnåddes inte för FCR-armen jämfört med 86.0 månader för fludarabin / cyklofosfamid-armen. Denna förbättring bibehölls i alla cytogenetiska undergrupper, med undantag för patienter med 17P-deletion.

Thompson och kollegor från MD Anderson Cancer Center publicerade nyligen data som visar långvarig remission i en delmängd av patienter behandlade i en tidigare studie av FCR. Bland patienter med immunglobulin heavy chain variable (IGVH) – mutationen fanns en platå i PFS. Andelen patienter som behöll PFS vid 12, 8 år var 53, 9% i den IGVH-muterade gruppen mot 8, 9% i den IGVH-unmuterade gruppen. Därför, när jag ser patienter med denna speciella gynnsamma prognostiska profil som annars är kandidater för FCR, diskuteras dessa data. Jag informerar dessa patienter om att biologin i deras sjukdom är så gynnsam att FCR ska fungera bra. Man kan dock argumentera för att deras biologi är så bra att ett oralt medel, såsom ibrutinib, kan ge liknande långsiktiga resultat. (Vi vet ännu inte säkert eftersom långsiktiga data för dessa nya agenter saknas.) Ett beslut om terapi med FCR eller ett alternativ, såsom bendamustin/rituximab, mot ett nytt medel, såsom ibrutinib, görs sedan baserat på patientens preferens och andra faktorer. Överväganden inkluderar användning av kortvarig terapi (FCR i 6 månader) jämfört med långvarig eller kronisk oral terapi (dvs. behandling med nya medel). Dessutom kan de potentiella ekonomiska konsekvenserna av kronisk oral behandling vara ett hinder för vissa patienter.

H& o vad är betydelsen av 17P-raderingen?

NL Vi har lärt oss att patienter med dåliga prognostiska markörer, såsom 17P (p53) deletion, har en mycket kort varaktighet av svar med kemoimmunoterapi. Patienter med 17P-radering svarar dock bra på ibrutinib, idelalisib och andra nya orala medel. Dessa patienter uppnår en mycket längre svarstid, liksom förbättrad PFS, när de behandlas med dessa nya medel jämfört med traditionell kemoimmunoterapi. Data som visar att dessa terapier förbättrade resultatet bland patienter med 17P-radering ledde till det första godkännandet av ibrutinib i denna inställning, liksom till det senaste godkännandet av venetoclax. Därför bör patienter med 17P-deletion som ännu inte har behandlats få ett nytt medel, såsom ibrutinib, över kemoimmunoterapi. Om de redan har fått behandling med kemoimmunoterapi och sedan återfall, kan de få en ny behandling, såsom ibrutinib, idelalisib och rituximab eller venetoklax.

H& O Vad är känt om hur man behandlar patienter med recidiverande sjukdom?

NL i den recidiverande inställningen kommer valet av behandling att baseras på patientens initiala behandlingskurs, vilka typer av biverkningar han eller hon upplevde, tolerans och svarstid. De flesta patienter i återfall har behandlats med flera kemoimmunoterapiregimer framför eftersom det har varit vårdstandarden så länge. Dessa patienter multipliceras återfall. För dem är det en naturlig passform att använda en ny agent.

en mindre grupp patienter har fått behandling i förväg med en av de nya terapierna och var intoleranta mot den eller utvecklade återfallssjukdom. Om en patient behandlas med ett nytt medel på framsidan och sedan återkommer, inkluderar valen kemoimmunoterapi eller ett annat nytt medel. Om den andra nya agenten riktar sig mot samma väg som den första, kan patienten fortfarande uppnå ett svar, om än en kortare, vilket föreslås av nya data från Mato och kollegor. Det kan vara att föredra att använda en andra ny terapi med ett annat mål. Data saknas fortfarande om nyttan av bergningskemoimmunoterapi efter att en patient har återkommit på ett nytt medel framför.

kliniska prövningar som utvärderar nya medel i början bör ge viss inblick i det bästa sättet att sekvensera behandling inom en snar framtid. Kan första linjens behandling med en ny oral hämmare följas av kemoimmunoterapi? Vi har erfarenhet av det omvända: initial behandling med kemoimmunoterapi följt av orala hämmare, vilket verkar fungera bra. Men nu när patienter får några av dessa nya agenter på framsidan, vad händer när de behöver räddningsterapi? Finns det ett korrekt sätt att sekvensera de nya läkemedlen och kemoimmunoterapi regimer? Det kommer att vara utmanande att hitta ett svar, eftersom det kommer att kräva en klinisk studie där alla patienter behandlas i följd med samma regimer. För närvarande har befolkningen en varierad behandlingshistoria.

när de nyare terapierna flyttar till frontlinjebehandling kan det finnas en större roll för kemoimmunoterapi vid återfallande sjukdom. Ett undantag kan vara patienter som registrerar sig i en klinisk prövning med en ny riktad terapi som fortfarande är under utveckling. I samhället, men om en patient behandlas med nya medel på framsidan och är intolerant mot dessa medel eller återfall och utvecklar progressiv sjukdom, kommer många läkare sannolikt att förskriva en kemoimmunoterapi, såsom bendamustin/rituximab eller en monoklonal antikropp om patienten är äldre och svag med flera comorbiditeter.

H& O vilka är några nya forskningsområden?

nl flera försök kombinerar nya medel (såsom ibrutinib och venetoklax) med varandra eller med andra kemoimmunoterapier eller monoklonala antikroppar. Forskare försöker bestämma via kliniska prövningar om det är möjligt att säkert kombinera nya medel med kemoimmunoterapi och hur man bäst kan sekvensera dessa terapier. Flera försök kommer också att utvärdera rollen av minimal restsjukdom (MRD) och om patienter som uppnår MRD-negativitet kan trunkera behandling vid oral terapi (jämfört med det nuvarande tillvägagångssättet, där dessa orala medel fortsätter på obestämd tid). Dessutom kommer rollen av chimär antigenreceptor (CAR) T-cellterapi att fortsätta att undersökas. Det finns också flera andra generationens formuleringar av de redan godkända nya terapierna, som syftar till att förbättra biverkningsprofilerna. Slutligen finns det alltid nya terapier som är under utveckling eftersom ingen av de befintliga behandlingarna är botande än så länge.

Disclosure

Dr Lamannas institution har fått forskningsfinansiering från Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity och ProNai Therapeutics. Dr Lamanna är medlem i de rådgivande styrelserna för Gilead, AbbVie, Pharmacyclics / Janssen och Celgene.

föreslagna avläsningar

Bachow SH, Lamanna N. Evolving strategier för behandling av kronisk lymfocytisk leukemi i upfront inställning. Curr Hematol Malign Rep. 2016;11 (1): 61-70.

Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Långvariga remissioner efter FCR-kemoimmunoterapi hos tidigare obehandlade patienter med CLL: uppdaterade resultat från cll8-studien. Blod. 2016;127(2):208-215.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib och rituximab i återkommande kronisk lymfocytisk leukemi. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

Lamanna N. nya orala små molekyler vid behandling av kronisk lymfocytisk leukemi. Cancer. 2015;121(12):1917-1926.

Lamanna N. Optimal första linjens terapi för tidigare obehandlad kronisk lymfocytisk leukemi: fallet för kinashämmare. Onkologi (Williston Park). 2015;29(6):443, 445.

Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Resultat av CLL-patienter behandlade med sekventiell kinasinhibitorbehandling: en verklig världsupplevelse . Blod. doi: 10.1182 / blod-2016-05-716977.

O ‘ Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. En fas 2-studie av idelalisib plus rituximab i behandling-na-äldre patienter med kronisk lymfocytisk leukemi. Blod. 2015;126(25):2686-2694.

Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P, et al. Genmutationer och behandlingsresultat vid kronisk lymfocytisk leukemi: resultat från cll8-studien. Blod. 2014;123(21):3247-3254.

Tam CS, O ‘ Brien S, Wierda W, et al. Långsiktiga resultat av fludarabin -, cyklofosfamid-och rituximab-regimen som initial behandling av kronisk lymfocytisk leukemi. Blod. 2008;112(4):975-980.

Thompson PA, tam CS, O ‘ Brien SM, et al. Fludarabin, cyklofosfamid och rituximab-behandling uppnår långvarig sjukdomsfri överlevnad i ighv-muterad kronisk lymfocytisk leukemi. Blod. 2016;127(3):303-309.