Dr. Chittaranjan Das
huvudfokus för vårt laboratorium är att förstå den funktionella rollen deubiquitinating enzymer (deubiquitinaser eller DUBs) i cellulära vägar, särskilt de som är inblandade i neurodegeneration (gradvis förlust av neuroner), såsom Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD). En mängd olika biologiska processer styrs av den reversibla, post-translationella modifieringen av proteiner genom den kovalenta bindningen av ubiquitin, en högt konserverad 76-Rest eukaryot polypeptid. Ubiquitination kan betraktas som starthändelsen för en signalkaskad (ubiquitin signalering) som så småningom avslutas genom hydrolytisk avlägsnande av ubiquitin-taggen av en DUB. En undersökning av mänskligt genom avslöjar närvaron av cirka 90 DUBs, vilket tyder på deras engagemang i en mängd olika biokemiska vägar. Vårt tillvägagångssätt för att studera DUBs bygger på den kombinerade tillämpningen av ett antal verktyg som inkluderar kemisk syntes av små molekylprober, röntgenkristallografi och masspektrometribaserad proteomik.
struktur av UCHL1 bestämd av röntgenkristallografi antyder att enzymet kan anta två tillstånd, ett inaktivt tillstånd (i vilket de katalytiska resterna är feljusterade, visas till vänster) och ett förmodat aktivt tillstånd – där resterna bringas i linje genom interaktion mellan proteinet och okända kofaktorer. En föreslagen metod för identifiering av kofaktorer av UCHL1 via aktivitetsbaserad rening från helcellsextrakt (höger).
för närvarande undersöker vi den normala funktionen hos neuronal DUB ubiquitin C-terminal hydrolas L1 (UCHL1)- ett PD-associerat,neuronspecifikt protein med okänd fysiologisk funktion. Våra ansträngningar i denna riktning syftar till att utveckla cellgenomsläppliga småmolekylära hämmare av UCHL1 som kan användas för att sondera dess funktion (både normal och sjukdomsassocierad), bestämma dess bindningspartner genom affinitetsbaserad rening från helcellsextrakt och definiera den molekylära grunden för hur en naturligt förekommande variant av detta enzym-där Ser i position 18 ersätts av Tyr (kallad s18y polymorf)-ger skydd mot Parkinsons sjukdom (PD). Förutom UCHL1 genomför vi också strukturella och mekanistiska undersökningar av andra relaterade enzymer som tros vara involverade i grundläggande biokemiska processer såsom DNA-reparation, histonmodifiering och endocytos av plasmamembranproteiner.
Utbildning
- Ph. D., Indiska institutet för vetenskap, 2001
- postdoktor, Harvard Medical School och Brandeis University, 2006
erkännanden
- Senior Research Fellowship, University Grants Commission, Indien , 1996
publikationer
Publikationslista
