effekt av lågt kolesterol på steroidhormoner och Vitamin E-nivåer

lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) är en av de viktigaste kausala riskfaktorerna för aterosklerotisk sjukdom. Primära och sekundära förebyggande studier har visat att sänkning av LDL-C signifikant minskar risken för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Intensiv statinbehandling jämfört med måttlig statinbehandling minskar stegvis LDL-C, progression av koronar ateroskleros och hastigheter av kardiovaskulära händelser.1,2 eftersom kolesterol behövs för adrenal och gonadal steroidhormonbiosyntes, vitamintransport och cellmembranfunktion finns det en teoretisk oro för att mycket låga nivåer av LDL-C uppnås med intensiv lipidsänkande behandling kan leda till negativa effekter på grund av minskad leverans av fritt intracellulärt kolesterol. Vissa försäkringar tillhandahålls av personer med genetiska varianter som leder till livslång minskning av LDL-C-nivåer; sådana individer verkar friska och har en låg förekomst av hjärthändelser.3

artikel, Se p 731

i detta nummer av Circulation Research undersökte Blom et al4 säkerheten för mycket låga nivåer av LDL-C inducerad av evolocumab, en helt human monoklonal antikropp mot proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9). Författarna undersökte grundligt dess effekter på steroidhormon och vitamin E-nivåer. I en fas 3, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie av 901 patienter med LDL-C 75 mg/dL och riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom randomiserades deltagarna till månatlig subkutan evolocumab eller placebo i 52 veckor.5 steroidhormon-och vitamin E-nivåer mättes vid baslinjen och 52 veckor. Kortisol och adrenokortikotropa hormonkoncentrationer analyserades för att övervaka binjuresteroidogenes. Estradiol hos kvinnor och testosteron hos män mättes för att bestämma effekten på gonadal steroidsyntes. Utredarna mätte plasmakoncentrationer av vitamin E hos alla patienter, och de mätte serum -, lipoproteinoch röda cellmembran vitamin E-koncentrationer i en delmängd av 100 studiedeltagare.

utredarna fann en 60% minskning av LDL-C i 60% av patienter behandlade med evolocumab jämfört med patienter behandlade med placebo. Det är viktigt att 87% av evolocumab-behandlade patienter uppnådde LDL-C-nivåer <40 mg/dL jämfört med endast 2% av patienterna som behandlades med placebo. Bland patienter som behandlades med evolocumab uppnådde 40% av 60% LDL-C-nivåer <15 mg/dL. Evolocumab-behandlade patienter hade ingen minskning av kortisol, och det fanns inga signifikanta minskningar av testosteron-eller östradiolnivåer trots kraftiga minskningar av LDL-C-nivåer. Dessutom visade subgruppsanalys hos de evolocumab-behandlade patienterna som uppnådde LDL-C-nivåer <15 mg/dL ingen minskning av binjur-eller gonadala steroidhormonnivåer. Inga minskningar av nivåerna av röda blodkroppar eller E-vitamin i plasma sågs.

mycket låga nivåer av LDL-C har tidigare rapporterats vara säkra och fördelaktiga i observationsanalyser från kliniska prövningar. En post hoc–analys av Pravastatin–eller Atorvastatin-utvärderingen och Infektionsterapi-trombolys vid hjärtinfarkt 22 (PROVE IT-TIMI 22) – studien fann lägre frekvenser av större hjärthändelser hos patienter som uppnådde LDL-C <40 mg/dL än hos patienter med LDL-C >60 mg/dL.6 viktigt är att LDL-C < 40 mg / dL visade sig vara säkert och väl tolererat. På samma sätt, i motiveringen för användning av statiner i förebyggande: en interventionsstudie som utvärderade Rosuvastatin (JUPITER) bland patienter behandlade med rosuvastatin var uppnåendet av LDL-C <50 mg/dL jämfört med LDL-C >50 mg/dL associerat med en lägre risk för kardiovaskulära händelser utan signifikanta skillnader i säkerhet.7 Ezetimibe, ett nonstatin läkemedel som minskar intestinal absorption av kolesterol, sänker också LDL-C. I en nyligen randomiserad studie av patienter med akuta koronarsyndrom resulterade en kombination av ezetimib och simvastatin i låga LDL-C-nivåer (50 mg/dL) och minskad risk för efterföljande kardiovaskulära händelser jämfört med simvastatin monoterapi.8 dessutom,i en studie av Tsujita et al, 9 kombinationen av statin och ezetimib sänkte LDL-C-nivåerna mer och inducerade större koronarplackregression än statinbehandling ensam.

Trots för närvarande använd intensiv lipidsänkande behandling kan många patienter inte uppnå optimala LDL-C-nivåer och har därmed en förhöjd risk för kardiovaskulära händelser. PCSK9-hämning har uppstått som en lovande strategi för att sänka LDL-C. PCSK9 är ett serinproteas som spelar en viktig roll för att modulera LDL-C-nivåer genom att rikta in LDL-C-receptorer för lysosomal nedbrytning istället för att låta dem återvinnas till hepatocytcellytan (figur). Anti-PCSK9 monoklonala antikroppar binder till PCSK9 och hämmar dess interaktion med LDL-C-receptorer, vilket ökar uttrycket av LDL-C-receptorer på hepatocytcellytan, vilket resulterar i förbättrad LDL-C-clearance från cirkulationen. I flera fas 2/3-studier har PCSK9-hämmare visat sig ytterligare minska LDL-C med 50% till 70% i olika patientpopulationer när de administreras som monoterapi eller på bakgrund av andra lipidsänkande terapier.10-13 dessa studier har visat god tolerans och en låg frekvens av signifikanta biverkningar jämfört med placebo, även vid mycket låga LDL-C-nivåer.

flera studier har undersökt effekterna av statiner på binjur och gonadal steroidhormonsyntes och har inte visat någon signifikant effekt.14 betydelsen av LDL-receptormedierat upptag för leverans av kolesterol för steroidhormonproduktion har undersökts hos djur och människor. LDL-receptor dubbel-knockouts har ingen mätbar inverkan på adrenal steroidhormonsyntes.15 dessutom har patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi behandlad med statiner normala steroidhormonnivåer trots minskad leverans av fritt kolesterol genom LDL-receptormedierad endocytos. Resultaten som blom et al4 diskuterade i denna välgjorda mekanistiska studie överensstämmer med tidigare rapporter från mindre kliniska studier. Dessa fynd tyder på att syntesen av steroidhormoner inte är signifikant beroende av LDL-receptormedierat upptag av exogent kolesterol. Tillförseln av fritt kolesterol genom alternativa vägar såsom de novo-syntes, omvänd kolesteroltransport, mobilisering av lagrade kolesterylestrar och intestinal absorption är tillräcklig för produktion av steroidhormoner.

E-Vitamin är lipidlösligt med antioxidantegenskaper. E-vitaminbrist leder till neuromuskulära störningar, neuropati och hemolys. Patienter med abetalipoproteinemi, en sällsynt genetisk störning, har mycket låga LDL-C-nivåer och låga nivåer av fettlösliga vitaminer inklusive vitamin E. Patienter med denna sjukdom kan inte göra lipoproteiner som behövs för transport och absorption av fettlösliga vitaminer. Således uppstod en teoretisk oro för att mycket låga LDL-C-nivåer inducerade av farmakoterapi kan orsaka vitamin E-brist. Det är viktigt att PCSK9-hämning skiljer sig mekaniskt från defekten i abetalipoproteinemi. PCSK9-hämmare minskar inte syntesen av lipoproteiner som behövs för absorption och transport av vitamin E. Därför är det faktiskt inte förvånande att e-vitaminnivåerna i röda blodkroppar var oförändrade hos evolocumab-behandlade patienter. Studier har inte visat någon minskning av vitamin E med statinbehandling. Tidigare studier som undersöker effekten av lipidsänkande terapi på steroidhormoner och E-vitamin begränsas av liten provstorlek. Dessutom finns det en underrepresentation av patienter med mycket låga LDL-C-nivåer. Studien av Blom et al4 är den första som fördjupar effekten av PCSK9-hämmare på steroidhormon och vitamin E-nivåer, och det antyder att farmakologiskt sänkning av LDL-C till mycket låga nivåer, även till LDL-C-nivåer <15 mg/dL, verkar säkert. Denna studie var dock bara ett år i varaktighet och kan inte ha varit tillräckligt lång för att upptäcka subtila biverkningar. Till exempel kan resultaten inte gälla för en mycket ung patient med familjär hyperkolesterolemi som började på terapi i tidig ålder.

den förbättrade minskningen av resultaten: Vytorin Efficacy International Trial–trombolys vid hjärtinfarkt 40 (förbättra IT–TIMI 40)-studien förstärker konceptet att lägre LDL-C är bättre, och det antyder att denna fördel är sant inte bara för statiner. Sannolikt kommer de flesta kliniker att hitta förbättra IT–TIMI 40-data övertygande och titrera lipidsänkande terapi för att rikta LDL-C-nivåer till 50 mg/dL hos högriskpatienter. Huruvida ännu lägre nivåer av LDL-C med PCSK9-hämning kommer att minska ytterligare kardiovaskulära händelser testas i stora studier: ytterligare kardiovaskulär resultatforskning med PCSK9-hämning hos personer med förhöjd Risk (FOURIER; ClinicalTrials.gov identifierare: NCT01764633), utvärderingen av Bococizumab för att minska förekomsten av större kardiovaskulära händelser hos högriskpersoner (SPIRE i, SPIRE II; ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT01975376, ClinicalTrials.gov identifierare: NCT01975389) och ODYSSEY (ClinicalTrials.gov identifierare: NCT01663402).16 dessa stora studier kommer också att erbjuda en omfattande bedömning av den långsiktiga säkerheten för PCSK9-hämmare. Fram till dess ger den nuvarande aktuella analysen lugnande säkerhetsdata om låga nivåer av LDL-C som uppnås genom PCSK9-hämning och föreslår starkt att oro för effekter på steroidhormoner och vitamin E-nivåer är mer teoretiska än verkliga.

fotnoter