effekten av traditionell kinesisk medicin Juanbi piller kombinerat med metotrexat vid aktiv reumatoid artrit: studieprotokoll för en randomiserad kontrollerad studie

studiedesign

denna studie är en multicenter, randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad klinisk studie med två parallella armar (Fig. 1). Syftet med studien är att utvärdera om juanbi-pillret kombinerat med MTX är effektivt för hantering av aktiv RA. Totalt kommer 120 patienter med aktiv RA att rekryteras (60 patienter per arm) från centra i Shanghai, Kina, från Longhua Hospital anslutet till Shanghai university of Traditional Chinese Medicine, Yueyang Integrated Medicine Hospital anslutet till Shanghai University of Traditional Chinese Medicine och Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine. Standard Protocol Items: Rekommendation för interventionella försök (SPIRIT) 2013 checklista visas i ytterligare fil 1.

projekt Översikt. RA, reumatoid artrit; MTX, metotrexat

studiedeltagare

deltagarna kommer att rekryteras från tre sjukhus (Longhua Hospital, Shanghai Yueyang Integrated Medicine Hospital och Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine) av affisch och sjukhus officiella webbplatsannonser. Den planerade rekryteringsperioden är 12 månader. Informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare före randomisering.

behörighetskriterier

inklusionskriterier

deltagare som uppfyller följande kriterier är berättigade:

• vuxna (i åldern 18 år) med RA

• uppfyller American College of Rheumatology (ACR)/ europeiska ligan mot reumatism (EULAR) kriterier för RA, 2010

• uppkomsten av symtom inom 12 månader före inskrivning

• aktiv sjukdom vid tidpunkten för inskrivning som indikeras av 28-joint Disease Activity Score (DAS28) större än 3,2, och ingen tidigare exponering för orala glukokortikoider vid en daglig dos större än 10 mg eller för några biologiska medel

• betald eller obetald anställning men mätbart arbete (e.g., ta hand om en familj och hem)

Exklusionskriterier

exklusionskriterierna är följande:

• RA i kombination med annan autoimmun sjukdom, såsom adjuvant artrit, lupusartrit eller artros

• RA i kombination med onormal lever-och njurfunktion

• kvinnor som är gravida, planerar graviditet eller ammar

• allvarlig kronisk eller akut sjukdom som stör närvaro för terapi

• alkohol-eller drogmissbruk

• Det går inte att förstå eller underteckna ett informerat samtycke formulär

interventioner

alla patienter kommer randomiseras till Juanbi-gruppen eller placebogruppen. Patienter i Juanbi-gruppen får både juanbi-piller (4 g/påse, två påsar per dag) och MTX (5 mg per vecka) i 3 månader, medan patienter i den andra gruppen får en juanbi-piller placebo (4 g/påse, två påsar per dag) och samma dos av MTX som Juanbi-gruppen. Juanbi-piller och placebo ska lösas i 200 mL varmt vatten och tas oralt två gånger om dagen i 3 månader. Juanbi-pillret kommer att tillverkas, förpackas och märkas av Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. eller Anhui Huizhongzhou kinesisk örtmedicin Co., Ltd. Testresultaten för alla örter uppfyller standarden. Alla örter lagrades på en specialiserad sval och torr plats. Juanbi-pillret görs enligt följande: (1) extraktion: alla listade örter läggs i en keramisk behållare och 1000 L destillerat vatten tillsätts för att macerera örterna i 1 h. sedan kokas blandningen vid 100 cc1 h för den första extraktionen och upprepas två gånger för att erhålla tre extraktioner totalt. Observera att den tredje extraktionen endast bör innehålla 500 L destillerat vatten och endast ha 30 min Koktid; (2) koncentration: de tre extraktionerna blandas och blandningen koncentreras till 60 CCB (660 mmHg). Blandningen sprutas torr för att producera ett extraktpulver, som krossas och screenas genom maskstorlek 80. Pillerna packas i mängder av 4 g per påse och förvaras i ett rent rum vid cirka 20 CCG och 50% fuktighet. Juanbi pill placebo innehåller 10% Juanbi piller och 90% bitterant, laktos ätbar essens, pigment (t.ex. citrongul, karamellpigment eller para-orange) och stärkelse och har en liknande form, lukt, färg och smak som det faktiska Juanbi-pillret. Juanbi-pillret och placebo uppfyllde alla kvalitetsinspektionsstandarderna.

interventionens varaktighet är 3 månader och uppföljningen är 9 månader. Studiebesök kommer att äga rum vid baslinjen och vid 2, 4, 8, 12, 24, och 52 veckor. Varje patient kommer att bli ombedd att besöka inom 3 dagar efter den angivna tidpunkten.

Randomisering och allokering

randomisering kommer att genomföras av en trovärdig läkemedelstillverkare (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), som kommer att ge både juanbi-piller och placebo. En slumptalslista genereras med Excel (Office 2016, Microsoft Corporation) för att randomisera deltagarna antingen till juanbi pill group eller placebogruppen i ett 1:1-förhållande. När en deltagare rekryteras kommer utredaren att förse läkemedelstillverkaren med ett nummer, och läkemedelstillverkaren kommer slumpmässigt att posta Juanbi-pillret eller placebo till deltagaren enligt slumptalslistan. Numret och motsvarande nummerlista kommer att registreras och kommer att förvaras i ett låst skåp hos läkemedelsföretaget.

bländande

läkemedelsföretagets personal kommer inte att delta i försöken, och utredaren, läkare, sjuksköterskor, resultatmätningsoperativ, statistiker och deltagarna kommer att bli blinda för gruppinformationen fram till slutet av försöket, när alla statistiska analyser är färdiga.

resultatmått

primärt resultatmått

det primära resultatmåttet kommer att vara enligt följande: (1) progressionen av ACR 50 efter 1, 2 och 3 månaders behandling jämfört med baslinjen; (2) förändringen i DAS28 före och efter 1, 2 och 3 månaders behandling; och (3) skillnaden mellan de två grupperna i van der Heijde modifierade skarpa poäng före och efter 12 månaders uppföljning.

ACR50 är en skala för att mäta förändringar i RA-symtom . ACR50 kräver följande: 50% eller större förbättring av antalet ömma leder, 50% eller större förbättring av antalet svullna leder och minst 50% förbättring i tre av följande fem mätningar: (1) Bedömning av patientens artritsmärta med hjälp av en visuell analog skala (VAS) på 0-100 mm, (2) global bedömning av patientens sjukdomsaktivitet med hjälp av en VAS (0-10), (3) bedömning av patientens fysiska funktion och funktionshinder med hjälp av HAQ-DI, (4) ett akutfasreaktantvärde såsom erytrocytsedimenteringshastighet (ESR) eller (5) C-reaktivt protein (CRP) nivå. ACR20 och ACR70 (uppmätt som 20% förbättring av 20% respektive 70% förbättring av 70%) krävs i antalet anbudsförband, antal svullna leder och i 3 av de andra 5 mätningarna .

även jämfört med ACR50 och ACR70, ACR20 har accepterats som effekt riktmärke i RA kliniska prövningar och har större diskriminerande förmåga att skilja patienter på aktiv behandling från placebokontroll , vi väljer ACR50 som det primära utfallsmåttet eftersom ACR50 är ett mer önskvärt mål för patienter och ger användbar information utöver ACR70 .

DAS28 används ofta som en indikator på RA-sjukdomsaktivitet och svar på behandling, och kliniska prövningar har använt DAS28 för att bedöma behandlingseffekten . Formeln för DAS 28 är:

de 28 lederna är 10 proximala interfalangeala leder och 10 proximala interfalangeala leder i händer och handleder, armbågar, knän och axlar bilateralt. GH är patientens allmänna hälsa mätt med VAS (0-100 mm); “0” är bäst och “100” är värst .

van der Heijde-modifierad skarp poäng är den radiografiska bedömningen av erosionen och ledminskningen i de 10 metakarpofalangeala lederna, 8 proximala interfalangeala lederna, 10 metatarsofalangeala lederna och 2 interfalangeala lederna i de stora tårna. Dessutom bedöms erosion också i de två interfalangeala lederna i tummen, första metakarpala ben, radie, ulnarben, trapezium och trapezoid, navikulära ben och höger och vänster lunatben bilateralt, medan ledminskning också bedöms i tredje, fjärde och femte karpometakarpala leder, multiangulära-navikulära leder, capita-navicular-lunate leder och höger och vänster radiokarpala leder bilateralt. Den maximala erosionspoängen i handen är 5, och i foten är den 10, beroende på graden av erosion. Således är det maximala antalet erosioner i handen 160, och i fötterna är det 120. Graden av gemensam rymdminskning är som följer:

• 1 = fokal eller tveksam

• 2 = allmänt, mindre än 50% av det ursprungliga gemensamma utrymmet

• 3 = allmänt, mer än 50% av det ursprungliga gemensamma utrymmet eller subluxationen

• 4 = inget gemensamt utrymme kvar, luxation eller ankylos

därför är den maximala poängen för gemensam rymdminskning 120 i handen och 48 i fötterna. Van der Heijde modified Sharp score är summan av erosions-och ledutrymmet förminskande poäng .

ACR50 och DAS28 kommer att uppskattas vid baslinjen och efter 1, 2 och 3 månaders behandling och vid 6 månaders och 12 månaders uppföljning. Van der Heijde modifierade Sharp-poäng kommer att mätas endast vid baslinjen och efter 12 månader.

sekundära resultatmått

det sekundära resultatet kommer att vara att jämföra förändringshastigheten i ACR20/70, HAQ-DI, patientbedömning av Artritsmärta, Patient Global bedömning av artrit och AIS från baslinjen till 2 veckor, 1 månad, 2 månader, 3 månader och vid 6 månaders och 12 månaders uppföljning. Förändringsgraden i ACR50 och DAS28 från t-baslinjen till 2 veckor, 1 månad, 2 månader och 6-månaders och 12-månaders uppföljning är också sekundära resultatmått, och förändringen i poäng på 36-posten kortform Health Survey Questionnaire (SF-36) från baslinjen till 1 månad, 2 månader, 6 månader och 12 månader beräknas också.

HAQ-DI är en delskala av ACR20/50/70. Det är ett helt patientrapporterat resultat, överbryggat mellan biokemiska och fysiska mätningar och används ofta i RA kliniska prövningar för att bedöma sjukdomsaktiviteten och patientens funktionshinder . HAQ-DI mäter åtta dimensioner av funktionell aktivitet, inklusive dressing, stigande, äta, gå, hygien, räckvidd, grepp och vanliga aktiviteter. Varje objekt graderas med fyra grader och görs från 0 till 3. En poäng 0 betyder utan svårighet, 1 betyder med viss svårighet, 2 betyder med stor svårighet och 3 betyder oförmögen att göra aktiviteten. Poängen i HAQ-DI är summan av varje objekt i genomsnitt som en total HAQ-DI-poäng på 0-3. Endast när minst sex av de åtta dimensionerna besvaras är skalan giltig. I allmänhet representerar en HAQ-DI-poäng 0-1 mild till måttlig svårighet, 1-2 representerar måttlig till svår funktionsnedsättning och 2-3 representerar svår till extrem funktionsnedsättning . Patientbedömning av Artritsmärta och Patient Global bedömning av artrit är två underskalor av ACR20/50/70 och mäts med en VAS på 0-100 mm respektive 0-10 cm .

patienter med RA har ofta sömnstörningar, och ju svårare sjukdomen är, desto svårare är sömnproblemen . AIS, ett självbedömningspsykometriskt instrument som utformades för att kvantifiera sömnproblem, består av åtta föremål, inklusive sömninduktion, uppvaknande under natten, slutlig uppvaknande, total sömntid, sömnkvalitet under natten, välbefinnande under natten, funktionskapacitet under dagtid och sömnighet under dagtid. Varje objekt görs från 0 till 3, den högre poängen representerar dålig sömnkvalitet. Den maximala skalan är 24 .

SF-36 består av 36 artiklar och mäter åtta dimensioner, som är fysisk funktion, kroppslig smärta, allmänna hälsouppfattningar, fysisk rollfunktion, emotionell rollfunktion, social rollfunktion och mental hälsa . SF – 36 är en patientrapporterad undersökning av patientens hälsa och används ofta i bedömningen av livskvaliteten hos patienter med RA . Dessutom registreras samtidig medicinering som ett sekundärt resultat.

säkerhetsbedömningar

juanbi-pillret har använts i hundratals år i Kina, och örterna i Juanbi-pillret är säkra enligt den rekommenderade mängden i Pharmacopoeia i Folkrepubliken Kina (2015-version). Vårt preliminära experiment från December 2015 till maj 2016 i användningen av juanbi-piller i kombination med MTX kontra MTX ensam visade inga biverkningar under 3-månadersperioden eller under 3-månadersperioden. Vi behöver fortfarande utföra en rad åtgärder inklusive subjektiv beskrivning och laboratorietester (särskilt på gastrointestinal intolerans, irritabilitet och njur-och leverskada) för att bedöma säkerheten för Juanbi-pillret under hela försöket.

vid varje besök kommer patienter att frågas om det finns några negativa effekter under studieperioden. Dessutom kommer vi att utföra laboratorietestning av deltagarnas blod, urin, avföring och njur-och leverfunktion. Vi är redo att ge en lämplig behandling till deltagaren omedelbart om en biverkning rapporteras. Räddningstjänsten kommer att tillhandahållas vid allvarliga biverkningar, och vi kommer att vara beredda att rapportera händelsen till Institutional Review Board inom 24 h från tidpunkten för erkännande.

deltagarens tidslinje

studierekrytering startade i December 2016 och förväntas avslutas i December 2017. Den slutliga uppföljningen av alla deltagare avslutas den 31 December 2018. Översikten över deltagarprocessen visas i Fig. 1, och schemat för registrering och bedömningar finns i Fig. 2.

schema för registrering och bedömningar. ACR, American College of Rheumatology; DAS28, 28 – joint Disease Activity Score; HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index; AIS, Athens Insomnia Scale; SF-36, 36-post kortformad hälsoundersökning; MTX, metotrexat

Provstorleksberäkning

vi beräknade provstorleken enligt vår primära studie. Vi genomförde ett preliminärt experiment från December 2015 till maj 2016 om effekten av juanbi-piller i kombination med MTX kontra MTX ensam, och vi fann att patienter som tog Juanbi-piller i kombination med MTX uppnådde 84,8% ACR50, medan patienter i MTX-gruppen uppnådde 55,5% ACR50-svar. Enligt formeln för hastigheten i helt slumpmässig design:

där n1 och n2 är antalet deltagare i Juanbi-respektive placebogrupperna och ua / 2=1.96 när typ 1-fel är 0,05, är u 0,282 = 1,282 när typ II-fel är 0,1 i dubbelsidiga tester: \( \overline{P} \) är medelvärdet av p1 och p2 . Det uppskattades att cirka 50 deltagare per grupp behövdes för att uppnå 90% effekt och en (dubbelsidig) 5% signifikansnivå för att upptäcka behandlingsskillnader. Således har den slutliga provstorleken fastställts till totalt 120 patienter (60 i varje grupp), med tanke på en bortfallshastighet på 20%. Fyrtio deltagare (20 i behandlingsgruppen och 20 i placebogruppen) från de tre centren kommer att rekryteras.

statistisk analys

effekt-och säkerhetsanalyser kommer att genomföras enligt intention-to-treat-principen. Metoden för den senaste observationen framåt kommer att tillämpas vid analys av saknade värden. Alla statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av statistiska paket av Social Sciences software (SPSS) (version 21.0). Ett p-värde < 0,05 kommer att definieras som ett statistiskt signifikant resultat. Medel och standardavvikelser kommer att användas för att beskriva de kontinuerliga variablerna, såsom demografiska och kliniska resultatvariabler, medan procentsatser kommer att användas för kategoriska variabler som hastigheten. Kontinuerliga variabler som följer normalfördelningen kommer att analyseras med studentens t-test; annars kommer icke-parametriska tester att användas för att jämföra gruppskillnader.

datainsamling och övervakning

Detta är en 12-månaders klinisk prövning där deltagarna måste ta forskningsmedicinen i 3 månader med uppföljningsbesök vid 6 och 12 månader och delta i sju utvärderingsbesök totalt. Deltagarna kommer att få bedömning av sjukdomsaktivitet sju gånger (vid baslinjen och 2 veckor och vid 1, 2, 3, 6 och 12 månader) och sex säkerhetsbedömningar (vid baslinjen och vid 1, 2, 3, 6 och 12 månader). Longhua Hospital anslutet till Shanghai University of Traditional Chinese Medicine ansvarar för kvalitetskontroll.

kvalitetskontroll

alla piller, inklusive juanbi-piller och placebo, tillhandahålls av Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Dessutom kommer läkemedelsföretaget att genomföra randomisering av deltagare och tilldelning till de tre centren. Innan vi började den kliniska prövningen genomförde vi enhetlig utbildning för att se till att multicenterläkarna, sjuksköterskorna och resultatmätningsoperatören som var involverade i försöken helt förstod processen för hela försöket. När den kliniska prövningen startade satte vi utredare att övervaka de tre centren varje månad och se till att: (1) varje centrum har rekryterat det planerade antalet deltagare; (2) alla rekryterade deltagare uppfyller helt inklusionskriterierna och uppfyller inte uteslutningskriterierna; och (3) alla deltagare har helt följt den kliniska prövningsprocessen och FALLRAPPORTFORMULÄRET (CRF) har fyllts i efter behov vid rekrytering och uppföljning. Under tiden ringer vi varje deltagare för att verifiera fallrapportformuläret och datainsamling registreras i en elektronisk CRF varje månad under den kliniska prövningen.