en av livets vanligaste föreningar orsakar allergisk Inflammation

av Wallace Ravven skalbaggens rygg och krabbans skal är skyldiga sin seghet till en vanlig förening som kallas kitin som nu verkar utlösa luftvägsinflammation och eventuellt astma, har UCSF-forskare funnit. Insekter, mögel och parasitiska maskar – alla vanliga källor till allergier eller inflammation – producerar miljarder ton kitin per år. Människor och andra däggdjur saknar kitin, men vi har specialiserade enzymer för att bryta ner det. Forskarna undrade varför. De upptäckte att kitin utlöser ett allergiskt inflammatoriskt svar i lungorna hos möss, liksom ökad produktion av det kitinförstörande enzymet som tillverkas av celler som fodrar lungluftvägarna. Detta och andra resultat stöder deras hypotes, som fortfarande studeras, att kitin orsakar inflammation och allergi, och att det kitinförstörande enzymet i lungan kan spela en viktig roll för att reglera kroppens svar. Resultaten av deras studier om inflammation hos möss rapporterades 22 April i en tidig online-publikation av tidskriften Nature. Tidskriften kommer också att publicera upptäckten i en kommande utgåva. “Nu när vi har visat att kitin kan utlösa denna typ av allergisk inflammation hos möss, vill vi avgöra om kitin som är naturligt närvarande i miljön kan bidra till allergiska eller inflammatoriska svar”, säger Richard Locksley, MD, senior författare av papperet. Locksley är Marion och Herbert Sandler Distinguished Professor i astmaforskning och en Howard Hughes Medical Institute utredare vid UCSF. Han är också professor i medicin och mikrobiologi och immunologi.Hos människor är anti-kitinenzymet känt att ha flera varianter på grund av små mutationer i genen. Locksley och kollegor vid UCSF försöker avgöra om några av varianterna är mindre effektiva för att bryta ner kitin, och om personer med dessa varianter är mer benägna att astma eftersom de är mindre kapabla att kontrollera sin exponering för inhalerat kitin.

Richard Locksley

forskarna visste att munnen och äggskal av parasitiska maskar är kitinrika och att infektion av maskarna utlöser ett inflammatoriskt svar som mycket liknar det slag som förekommer vid astma och allergisk sjukdom. Med hjälp av ett genchip som innehåller de flesta musgener och använder antikroppar som lyfts upp i labbet bekräftade forskarna ett tidigare konstaterande att genen och proteinet för anti-kitinenzymet dramatiskt aktiverades hos möss under infektion av parasitiska maskar. “Chitinase-enzymet som bryter upp kitin-lyser verkligen upp”, påminner Locksley. “Det poppade upp som en av de mest aktiverade generna som svar på parasiterna.”Eftersom enzymet endast är känt för att bryta ner kitin, som inte finns i möss, utsatte forskarna därefter djuren för kitin ensam, vilket inducerade vävnadsinflammation som liknar den som ses hos möss efter infektion med maskar och hos människor med astma.Chitin provocerar ett Immunsvarlocksley tror att närvaron av kitin i mögel, maskar och insekter, som alla kan invadera människor genom att penetrera hud eller slemhinnor, kan ha pressat ryggradsdjur för att upprätthålla “kitin-igenkänningsmolekyler”, som liknar de som utvecklats i växter och primitiva djur för att utlösa erkännande av invaderande bakterier och svampar.Han spekulerar i att människor normalt monterar en immunattack mot ett allergen eller parasit som svar på kitin, bland andra signaler. Denna typ av inflammation är viktig för att avvisa det främmande allergenet eller parasiten. I sin tur utlöser de inflammatoriska cellerna själva celler i den invaderade vävnaden för att öka produktionen av det kitin-inaktiverande enzymet.De två åtgärderna gör tillsammans ett återkopplingssystem, båda främjar erkännande av de invaderande kitinrika organismerna och förhindrar ett immunsvar utan kontroll mot kitin genom att försämra “signalen” när tillräckligt med inflammatoriska celler har ackumulerats för att leda till ökad produktion av det kitinnedbrytande enzymet.Locksley konstaterar att skaldjursindustrin har plågats med “krabba astma” bland sina anställda, en industriell fara som har uppmärksammats av Centers for Disease Control and Prevention.

(se större bild här)

“Kitinexponering kan vara särskilt hög bland industriarbetare, som behöver ta bort och förstöra de hårda kitinskal av krabbor och andra kräftdjur”, säger han. “Det är också möjligt att drabbade arbetare har former av det kitinnedbrytande proteinet som fungerar mindre bra än de andra vanliga genetiska varianterna. Det är områden vi är intresserade av att följa upp.”Han föreslår att det kan vara värt att bekräfta kitinnivåerna i skaldjursbearbetningsanläggningar och, om de är höga, överväga sätt att minska exponeringen för kitin bland arbetare. Hans laboratorium genomför nu studier i samarbete med Esteban Burchard, MD, en UCSF-biträdande professor i biofarmaceutiska vetenskaper och medicin, för att avgöra om patienter med astma kommer att vara mer benägna att ha en mindre aktiv version av genen för anti-kitinenzymet. Astma och ” hygienhypotesen “under de senaste 10 åren har” hygienhypotesen ” föreslagits och undersökts för att förklara varför astma och andra allergier har ökat kraftigt i många industriländer, förklarar Locksley. Hypotesen hävdar att moderna samhällen i stor utsträckning har rensat levnadsförhållandena så att människor utsätts för mycket mindre smuts och alla dess organiska beståndsdelar. Samtidigt har antibiotika och mikrobicider minskat antalet mikrober i miljön. Bakterier är kända för att försämra kitin, och Locksley föreslår att minskningen av bakterier kan leda till en ökning av kitin i miljön – till stor del från mögel och insekter – kanske förklarar resultaten från flera studier att den högsta risken för astma hos barn tenderar att vara associerad med den lägsta exponeringen för bakterier. Locksley är chef för Sandler Asthma Basic Research Center, eller SABRE Center, vid UCSF, en sjuårig forskningsorganisation som ägnas åt studier av grundläggande astmapatogenes med avsikt att avslöja nya riktningar för terapi vid kontroll av sjukdomen. Sabre Center består av en grundläggande grundläggande vetenskapsfakultet, av vilka några fortfarande rekryteras till UCSF, en större grupp interaktiva forskare från både grundläggande vetenskap och kliniska discipliner och kärnanläggningar inom genetik, genomik, bildbehandling, liten djurfysiologi, flödescytometri och tekniker för geninaktivering som gör det möjligt för forskare att snabbt flytta nya resultat framåt.”Astma ökar i alla industrialiserade samhällen”, säger han, ” inte bara i några av de mindre betjänade områdena i stora städer, utan även i förorterna. Detta är ett stort hälsoproblem som påverkar enorma antal barn överallt.”Liksom många moderna lidanden, såsom diabetes, autoimmuna sjukdomar och fetma, är orsakerna många och återspeglar interaktionerna mellan många olika gener. Att förstå miljöexponeringar, såsom kitin, som kan påverka utvecklingen av astma kan leda till behandlingar eller nya folkhälsometoder för att minska sjukdomen eller svårighetsgraden av dess symtom för många människor.Huvudförfattare till papperet är Tiffany A. Reese, en doktorand med Locksley i biomedicinska vetenskapsprogrammet vid UCSF. Medförfattare är nuvarande och tidigare postdoktorala forskare i Locksley lab, Hong – erh Liang, PhD och David Voehringer, PhD, både i mikrobiologi och immunologi vid UCSF.Även Andrew M. Tager, MD och Andrew Luster, MD, PhD, både i reumatologi, allergi och immunologi vid Massachusetts General Hospital och Harvard Medical School; och Nico Van Rooijen, en forskare i molekylär cellbiologi vid Vrije Universiteit i Nederländerna.Forskningen finansierades av Howard Hughes Medical Institute, bidrag från National Institute of Allergy and Infectious Diseases vid NIH och SABRE Center vid UCSF. “Nyfikenhet” foto licensierat från Steve Jurvetson

Relaterade Länkar:Krabba skal och svampar kan hålla en nyckel till astma Howard Hughes Medical Institute, April 22, 2007