ett lovande behandlingsalternativ för eldfast manlig primär choriocarcinom: rapport om två fall

introduktion

choriocarcinom är en sällsynt trofoblastisk tumör som kan utsöndra humant koriongonadotropin (HCG). Det kan kategoriseras som icke-gestationskoriokarcinom (primärt koriokarcinom) och gestationskoriokarcinom. Primärt koriokarcinom är mycket invasivt och extremt sällsynt hos män. Det kan ytterligare delas in i gonadal koriokarcinom och extragonadal koriokarcinom baserat på ursprung och primär plats (1,2). De vanligaste kemoterapiregimerna är EMA / CO (etoposid, metotrexat, aktinomycin D, cyklofosfamid och vinkristin) och TP (paklitaxel och cisplatin), men avancerat primärt koriokarcinom för män är okänsligt för kemoterapi och har en dålig prognos, med en median total överlevnad på endast ungefär ett halvt år (3,4). Häri analyserade vi retroaktivt två patienter med avancerad manlig primär koriokarcinom, en som fick kemoterapi ensam och dog av progressiv sjukdom, den andra som fick pembrolizumab i kombination med kemoterapi och uppnådde fullständigt svar, och ingen återfall observerades under 36 månaders uppföljning. Hittills har ingen framgångsrik behandling av primärt koriokarcinom hos män med pembrolizumab rapporterats. Vi strävar efter att belysa det begränsade svaret hos manlig primär koriokarcinom på kemoterapi, liksom gynnsamt svar på pembrolizumab hos patienter med högt uttryck av programmerad dödligand 1 (PD-L1) på tumörceller. Vi presenterar följande fall i enlighet med Vårdriktlinjen (5).

Fallpresentation

Patient 1

en 26-årig man togs in på det andra Xiangya-sjukhuset i Central South University i augusti 2016 på grund av hosta och hemoptys i mer än 20 dagar. Han hade ingen speciell tidigare medicinsk, familjär eller psykosocial historia. Fysisk undersökning visade mild bilateral bröstsvullnad och atrofi i vänster testikel. Detektion av serumtumörmarkörer visade att hCG-hCG var 29,1 mIU/mL (normalt <3,0 mIU / mL). Bröstkontrastförstärkt datortomografi (CT) avslöjade en främre överlägsen mediastinal massa och flera knölar i båda lungorna. Serumkönshormonundersökning visade låga follikelstimulerande hormon (0, 05 mIU/mL, normala 0, 95-11, 95 mIU/mL) och luteiniserande hormon (0, 25 mIU/mL, normala 1, 14-8, 75 mIU/mL) nivåer och högt prolaktin (63, 74 ng/mL, normal 3, 46-19, 40 ng/mL), östradiol (378, 48 pg/mL, normal 11.00-44, 00 pg/mL) och progesteron (1,79 ng/mL, normala 0,10–0,20 ng/mL) nivåer. Han diagnostiserades med primärt mediastinalt koriokarcinom efter CT-styrd perkutan transthoracic aspirationsbiopsi av den främre mediastinala massan (Figur 1A,B). Efter 4 cykler av första linjens kemoterapi med EMA / CO (dag 1, aktinomycin d 0, 5 mg, etoposid 100 mg / m2 och metotrexat 100 mg/m2 sedan 200 mg/m2 över 12 timmar; dag 2, aktinomycin d 0, 5 mg, etoposid 100 mg/m2 och leucovorin 15 mg kvartalsvis (4 doser, 24 timmar efter den första administreringen av metotrexat); dag 8, vincristin 1 mg/m2 och cyklofosfamid 600 mg/m2, var 2: e vecka) lindrades symtomen på hosta och hemoptys, Eastern Cooperative Oncology Group-poängen minskades till 1 och prolactin -, östradiol-och progesteronnivåerna återvände till det normala. Under kemoterapi utvecklade patienten grad 3 myelosuppression och svår kräkningar, vilket förbättrades efter behandling med rekombinant human granulocytstimulerande faktor och aprepitant. Sjukdomen fortskred dock snart med frekvent hosta, hemoptys, ökat serum-hCG-HCG och flera hjärnmetastaser. Han svarade inte på 2 cykler av TP-behandling (dag 1, paklitaxel 175 mg/m2 och cisplatin 75 mg/m2, var 3: e vecka). Hans serum-hCG fortsatte att stiga, och symtom på intrakraniell hypertoni som huvudvärk, yrsel och kräkningar var närvarande. Patienten avbröt därefter behandlingen och dog i februari 2017 med en total överlevnad på 6,5 månader.

Figur 1 patologiska och immunohistokemiska bilder av den främre mediastinala massan. Runda och spindelmaligna celler, uppenbar nukleolus och patologisk kärndelning (A) (H& e, 100 kg); immunohistokemi fann positivitet för humant koriongonadotropin (B) (100.

Patient 2

en 40-årig man togs in på det andra Xiangya-sjukhuset i Central South University i September 2016 för en vänster nackmassa och buksmärta i 1 månad. Patienten var känd för att ha hepatit C och höger inguinalbråck, och resten av medicinska, familje-eller psykosociala historier var unremarkable. För en månad sedan led han av upprepad buksmärta, som lindrades av oxikodon/acetaminophen (5 mg/325 mg, fyra gånger om dagen). Fysisk undersökning indikerade ömhet i buken och en smärtfri klump i nacken. Han diagnostiserades med primär halskoriokarcinom genom patologisk undersökning av vänster nackmassbiopsi (figur 2A,B,C). Serumtumörmarkörundersökning visade att hans hCG-HCG-nivå var 39 097 mIU / mL och 18F-fluorodeoxyglukos (FDG)-positronemissionstomografi-CT (PET-CT) (Figur 3) visade förstorade lymfkörtlar med ökat FDG-upptag över hela kroppen och flera knölar med ökat FDG-upptag i båda lungorna (figur 3a,B,C,D). Efter att ha fått 3 cykler av EMA/CO-kemoterapi (dag 1, aktinomycin d 0, 5 mg, etoposid 100 mg/m2 och metotrexat 100 mg/m2 sedan 200 mg/m2 över 12 timmar; dag 2, aktinomycin d 0, 5 mg, etoposid 100 mg/m2 och leucovorin 15 mg kvartalsvis (4 doser, 24 timmar efter den första administreringen av metotrexat); dag 8, vincristin 1 mg/m2 och cyklofosfamid 600 mg/m2, var 2: e vecka), hade patientens serum-hCG-hCG minskat till 19 063 mIU/ml, men förbättrad ct visade inga signifikanta förändringar i de multipla förstorade lymfkörtlarna över hela kroppen och flera knölar i båda lungorna. Vidare upplevde han fortfarande buksmärta. Patienten fick sedan andra linjens TP (dag 1, paklitaxel 175 mg/m2 och cisplatin 75 mg/m2, var 3: e vecka) i 3 cykler. CT avslöjade en stabil sjukdom, och hans serumbac-HCG hade ökat till 20,102 mIU/mL. Hans buksmärtor hade fortfarande inte förbättrats. Immunohistokemi visade att uttrycksnivån för PD-L1 på tumörcellerna var 40%. Därför tredje linjens kemoterapi (dag 1, gemcitabin 2000 mg, fluorouracil 600 mg och leucovorin 600 mg, fluorouracil 3500 mg kontinuerlig intravenös infusion under 46 timmar; dag 8 administrerades gemcitabin 2000 mg var 3: e vecka) i kombination med pembrolizumab (dag 9, 200 mg, var 3: e vecka) i 3 cykler. Efter denna behandling minskade patientens serum Kazaki-HCG till inom det normala intervallet och hans buksmärta förbättrades avsevärt. Han fick sedan ytterligare 3 cykler,och PET-CT visade att de multipla förstorade lymfkörtlarna över hela kroppen försvann och flera lungknutor reducerades signifikant utan FDG-upptag (figur 3e,F,G, H). Kombinationsterapin tolererades väl, patienten utvecklade grad 2 myelosuppression och mild illamående, och det fanns inga tecken på pembrolizumab-relaterade biverkningar såsom tyreoideadysfunktion, myosit och pneumonit. Patienten administrerades sedan underhåll pembrolizumab monoterapi (200 mg, var 3: e vecka). Serumbacu-HCG övervakades och förbättrad CT utfördes regelbundet under uppföljningen, och inget återfall har observerats i 36 månader (Figur 4). Den tydliga tidslinjen för två patienter inklusive behandlingsprocess och resultat visades i Figur 5.

Figur 2 patologiska och immunohistokemiska bilder av vänster nackmassa. Maligna celler observeras i lymfoidvävnaden, med blödning, cellnekros och vaskulär cancer embolus (A) (H&e, 100 SEK.); immunohistokemi fann positivitet (40%) för programmerade dödligander 1 (b) (100 SEK.); och humant koriongonadotropin (C) (100 SEK.).

Figur 3 PET / CT vid antagning visade förstorade lymfkörtlar med ökat FDG-upptag (SUVmax =20,6) över hela kroppen och flera knölar med ökat FDG-upptag (SUVmax =15.5) i båda lungorna (A,B,C,D). PET / CT efter pembrolizumab i kombination med kemoterapi visade att de multipla förstorade lymfkörtlarna över hela kroppen försvann och flera lungknutor reduceras signifikant utan FDG-upptag (E,F,G,H).

Figur 4 serumets utveckling av hCG-HCG under behandlingen. Pilen indikerar början av pembrolizumab. HCG, humant koriongonadotropin.

Figur 5 tidslinjen för två patienter. HCG, humant koriongonadotropin; CT, datortomografi; EMA/ CO, etoposid; metotrexat; aktinomycin D; cyklofosfamid och vinkristin; TP, paklitaxel och cisplatin; G + f, gemcitabin; fluorouracil och leucovorin; PD-L1, programmerad dödligand 1; PET-CT, positronemissionstomografi-CT.

diskussion

primärt koriokarcinom är en sällsynt och aggressiv malignitet med dålig prognos. Det förekommer vanligtvis i kroppens mittlinje, inklusive retroperitoneum, mediastinum och pinealregionen, och samexisterar ofta med andra maligna tumörkomponenter, såsom teratom, dysgerminom eller spermatocytom (6,7). Patienter har ofta signifikant ökad serumbac-HCG-nivå, och manliga patienter har ofta andra specifika tecken, inklusive feminisering av bröstet, testikelatrofi och förlust av libido (8). Hematogen metastas uppträder vanligtvis tidigt, och lungan är den vanligaste platsen för metastasering (9). Manlig primär koriokarcinom utvecklas snabbt, med en median total överlevnad på endast 7,7 månader och en 1 månaders dödlighet på 23,8% (10). Serum-hCG-nivån kan användas som en bra indikator på diagnos, prognos och terapeutisk effekt. Kvinnligt koriokarcinom är känsligt för kemoterapi, och EMA/CO-regimen är förstahandsvalet (3). Cisplatin, etoposid och bleomycin kan användas till patienter med bakteriecellstumörkomponenter (11). Paklitaxel, isofosfamid, fosfoadenamin, platinamedel och epirubicin kan väljas för andra linjens behandling (12,13). Det finns för närvarande ingen standard kemoterapi för manlig primär koriokarcinom, och de högintensiva kemoterapiregimerna som är vanliga för kvinnlig koriokarcinom används vanligtvis. Men som observerats i dessa två fall är manlig primär koriokarcinom okänslig för kemoterapi ensam. Eftersom ingen målbar drivgen ännu har identifierats i manlig primär koriokarcinom, bör kliniker undersöka andra metoder på grundval av traditionell kemoterapi för att förbättra effektiviteten och prognosen, såsom kemoterapi i kombination med bevacizumab eller PD-1/PD-L1 monoklonala antikroppar.

Pembrolizumab är en potent, mycket selektiv, fullständigt human IgG4 anti-PD-1 immunkontrollinhibitor som kan aktivera T-celler för att döda tumörceller genom att blockera bindningen av PD-1-receptorn med PD-L1/2. Studier har bekräftat dess effekt i flera avancerade maligniteter och uttrycket av PD-L1 anses vara en viktig biomarkör för att förutsäga effekten (14,15). Studier har visat att PD-L1-uttryck är signifikant högre i koriokarcinom än i embryonalt karcinom, spermatocytom och andra typer av extragonadala bakteriecelltumörer, och dess ökade uttryck är förknippat med dålig prognos (16). Det fanns en tidigare rapport om ett kvinnligt koriokarcinom behandlat med pembrolizumab där patienten uppnådde biokemiskt fullständigt svar (17). Dessutom har prekliniska studier visat att kemoterapi förbättrar antitumörimmunsvaret genom att uppreglera tumörantigener, inducera dendritisk cellmognad och hämma regulatoriska T-celler (18), vilket tyder på att pembrolizumab kombinerat med kemoterapi kan vara ett lovande alternativ. Emellertid är morbiditeten hos manlig primär koriokarcinom extremt låg, vilket gör det svårt att utföra storskaliga kliniska prövningar för att välja den optimala populationen för pembrolizumab-behandling. I andra maligniteter har uttrycket av PD-L1 på tumörceller, tumörmutationsbörda (TMB) och hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) visat sig vara biomarkörer för att förutsäga effekten av pembrolizumab (19). Det var beklagligt att vi inte upptäckte TMB-och MSI-status hos vår andra patient, så det var okänt om dessa två indikatorer hade prediktiv effekt vid manlig primär koriokarcinom. För denna sällsynta sjukdom kan vi bara hänvisa till andra maligniteter när vi väljer den optimala populationen, och klinikerna kan försöka upptäcka TMB-eller MSI-status när patienten hade negativt PD-L1-uttryck på tumörceller. Det är också viktigt att notera att de dramatiska effekterna av pembrolizumab ofta åtföljs av biverkningar. Även om toleransen och säkerheten hos vår andra patient i allmänhet var bra, har det rapporterats allmänt att pembrolizumab kan orsaka allvarliga eller dödliga immunrelaterade biverkningar som kardiotoxicitet, pneumonit och neurologiska toxiciteter (20), och tidigt erkännande och hantering är avgörande för att förbättra patientresultaten. PD-L1-uttrycket i vår andra patient var 40%, vilket ledde till administrering av pembrolizumab. Efter 6 cykler av kemoterapi i kombination med pembrolizumab uppnådde patienten bildbehandling och biokemiskt fullständigt svar. Pembrolizumab användes därefter för underhållsbehandling och inget återfall har hittats. Därför har pembrolizumab vidare visat sin potential som ett nytt behandlingsalternativ för refraktärt primärt koriokarcinom för män.

slutsatser

det finns för närvarande ingen standardbehandling för primärt koriokarcinom hos män. Vi behandlade framgångsrikt eldfast manligt primärt koriokarcinom med pembrolizumab i kombination med kemoterapi. Detta kan vara ett nytt behandlingsalternativ för denna sjukdom och antyder att uttrycket av PD-L1 är viktigt. Ytterligare undersökningar är dock motiverade för att ge bevis för pembrolizumab vid behandling av denna sällsynta sjukdom.

Bekräftelser

Finansiering: Ingen.

fotnot

intressekonflikter: alla författare har fyllt i ICMJE uniform disclosure form (tillgänglig på http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Författarna har inga intressekonflikter att förklara.

etiskt uttalande: författarna är ansvariga för alla aspekter av arbetet för att säkerställa att frågor relaterade till riktigheten eller integriteten i någon del av arbetet undersöks och löses på lämpligt sätt. Skriftligt informerat samtycke erhölls från patienten för publicering av detta manuskript och eventuella medföljande bilder.

Open Access Statement: detta är en Open Access-artikel som distribueras i enlighet med Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), som tillåter icke-kommersiell replikering och distribution av artikeln med strikt förbehåll att inga ändringar eller ändringar görs och det ursprungliga arbetet Citeras korrekt (inklusive länkar till både den formella publikationen genom relevant DOI och licensen). Se: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

1. Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, et al. Choriocarcinom och partiella hydatidiform mol. Lancet 2000; 356: 36-9.
2. Jiang F, Xiang Y, Feng FZ, et al. Klinisk analys av 13 män med primärt koriokarcinom och granskning av litteraturen. Onco Mål Ther 2014; 7: 1135-41.
3. Lu WG, Ye F, Shen YM, et al. EMA-Co kemoterapi för högrisk gestational trofoblastisk neoplasi: en klinisk analys av 54 patienter. Int J Gynekol Cancer 2008;18: 357-62.
4. Amikura T, Aoki Y, Banzai C, et al. Metastatisk koriokarcinom behandlas framgångsrikt med paklitaxel och karboplatin efter interstitiell lungsjukdom inducerad av EMA-CO. Gynecol Oncol 2006; 102: 573-5.
5. Riley DS, Frisör MS, Kienle GS, et al. Vård 2013 förklaringar och Elaborations: riktlinjer rapportering för fallrapporter. J Clin Epidemiol 2017; 89: 218-35.
6. Jiang F, Yang X, Feng FZ, et al. Klinisk analys av 13 män med primärt koriokarcinom och granskning av litteraturen. Onco Mål Ther 2014; 7: 1135-41.
7. Gaude GS, Patil P, Malur PR, et al. Primärt mediastinalt koriokarcinom. Sydasiatiska J Cancer 2013; 2: 79.
8. Vegh GL, Szigetvari I, Soltesz I, et al. Primär lungkoriokarcinom: en fallrapport. J Reprod Med 2008; 53: 369-72.
9. Snoj Z. Kocijiancic, Skof E. primärt lungkoriokarcinom. Radiol Oncol 2016; 51: 1-7.
10. Yokoi K, Tanaka N, Furukawa K, et al. Manlig koriokarcinom med metastaser till jejunum: en fallrapport och granskning av litteraturen. J Nippon Med Sch 2008; 75: 116-21.
11. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, et al. Första linjens högdoskemoterapi jämfört med standarddos PEB/VIP-kemoterapi hos patienter med avancerade bakteriecelltumörer: en multivariat och matchad paranalys. J Clin Oncol 1999; 17: 3450-6.
12. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Kombination av paklitaxel, ifosfamid och cisplatin är en effektiv andrahandsbehandling för patienter med återfallande testikulära bakteriecelltumörer. J Clin Oncol 2005; 23: 6549-55.
13. Bedano PM, Brames MJ, Williams SD, et al. Fas II-studie av cisplatin plus epirubicin räddar kemoterapi i eldfasta bakteriecelltumörer. J Clin Oncol 2006; 24:5403-7.
14. Robert C, Schachter J, lång GV, et al. Pembrolizumab kontra Ipilimumab i avancerat melanom. N Engl J Med 2015; 372: 2521-32.
15. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab kontra docetaxel för tidigare behandlad, PD-L1-positiv, avancerad icke-småcellig lungcancer (KEYNOTE-010): en randomiserad kontrollerad studie. Lancet 2016; 387: 1540-50.
16. Cierna Z, Mego M, Miskovska V, et al. Prognostiskt värde för programmerad-död-1-receptor (PD-1) och dess ligand 1 (PD-L1) i testikulära bakteriecelltumörer. Ann Oncol 2016; 27: 300-5.
17. Huang M, Pinto A, Castillo RP, et al. Komplett serologiskt svar på Pembrolizumab hos en kvinna med Kemoresistent metastatisk koriokarcinom. J Clin Oncol 2017; 35: 3172-4.
18. Santabarbara G, Maione P, Rossi A, et al. Ny immunterapi vid behandling av avancerad icke-småcellig lungcancer. Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9:1571-81.
19. Gelsomino F, Lamberti G, Parisi C, et al. Det utvecklande landskapet av immunterapi i småcellig lungcancer: ett fokus på prediktiva biomarkörer. Cancer Behandla Rev 2019; 79: 101887.
20. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Dödliga toxiska effekter associerade med Immunkontrollinhibitorer: en systematisk granskning och metaanalys. JAMA Oncol 2018; 4: 1721-8.