farmakodynamik för Klonidinbehandling under graviditet: ett heterogent maternellt svar påverkar fostrets tillväxt

Abstrakt

klonidin är ett antihypertensivt medel som uppnår sin hypotensiva effekt genom att stimulera adrenerga receptorer av adrenerga adrenerga receptorer i hjärnstammen och därigenom minska den centrala adrenerga effekten. Verkningsmekanismen är liknande den för den för oktyldopa, men uppkomsten av verkan av klonidin är snabbare. Förekomsten av allvarliga biverkningar är mindre med klonidin. Horvath et al. har rapporterat framgångsrik och säker användning av klonidin som antihypertensiv under graviditet men hemodynamiska effekter av klonidin, när de används under graviditet, har inte tidigare rapporterats.1

antihypertensiv behandling av alla gravida kvinnor vid University of Washington är individualiserad baserat på icke-invasiv mätning av hjärtutmatning (CO) med avsikt att inte bara sänka blodtrycket (BP) utan också normalisera CO och vaskulär resistens. Vi har stor erfarenhet av användning av klonidin under graviditet. I allmänhet har vi använt klonidin i riktad terapi för att uppnå en minskning av vaskulär resistens. Vi har observerat att medan klonidin effektivt sänker BP, är det hemodynamiska svaret inkonsekvent, sänker CO hos vissa patienter och vaskulär resistens hos andra. Vi har rapporterat att en överdriven minskning av CO eller tillåter en ökning av kärlmotståndet vid behandling av BP under graviditeten kan associeras med en minskning av fostrets tillväxt.2,3

syftet med denna undersökning var att först beskriva farmakodynamiken för klonidin under graviditet med särskild uppmärksamhet på skillnader i individuella hemodynamiska svar. För det andra ville vi avgöra om skillnader i individuella hemodynamiska svar hade en inverkan på fostrets tillväxt och födelsevikt. Slutligen ville vi bestämma om mönstret för hemodynamiskt svar kunde förutsägas av maternella Egenskaper eller av baslinje hemodynamiska parametrar som kunde fastställas utan icke-invasiv mätning av CO.

metoder

en retrospektiv kohortstudie utfördes på patienter som vårdades vid University of Washington Obstetric Hypertension Clinic. Alla gravida patienter som behandlas nonemergent med antihypertensiva medel har en bedömning av moderns hemodynamik före behandling och uppföljningsmätningar efter behandling. Studien godkändes av University of Washington Human Subjects Review Committee.

studiepopulation. Diagram granskades från 1997 till 2007 för att identifiera ämnen som började klonidinmonoterapi efter 16 veckors graviditetsålder. Graviditet är förknippad med signifikanta förändringar i moderns hemodynamik under första och tidiga andra trimestern. Kvinnor inkluderades när klonidinbehandling initierades efter 16 veckor för att undvika dessa förvirrande effekter. I allmänhet startades patienter på klonidin om deras vaskulära resistens var förhöjd. Ämnen uteslöts när hemodynamiska data efter behandling inte var tillgängliga, för behandling med andra antihypertensiva läkemedel eller för en akut hypertensiv sjukdom såsom preeklampsi eller hypertensiv kris under studieintervallet. “Hypertensiv kris” definierades av snabbt ökande BP i ansiktet av antihypertensiv behandling som kräver tillträde till sjukhuset, behandling med magnesiumsulfat, administrering av intravenösa vätskor och aggressiv justering av läkemedel. Dessa kliniska ingrepp skulle förvirra tolkningen av den hemodynamiska effekten av klonidin. Ämnen utesluts inte för utveckling av preeklampsi efter den andra mätningen.

hemodynamiska mätningar gjordes omedelbart före initiering av behandling med klonidin. Mätningen efter behandlingen var nästa hemodynamiska bedömning efter initiering av behandlingen. BP mättes i vila i vänster lateral liggande läge med hjälp av en automatiserad manschett (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). Slagvolym och CO mättes med användning av en tidigare validerad Doppler-teknik4, 5 (UltraCOM Cardiac Output Monitor; Lawrence Medical, Redmond, WA). Genomsnittligt arteriellt tryck (MAP) och totalt perifert motstånd (TPR) beräknades: MAP = (2dbp + sBP)/3; TPR = 80·MAP/CO.

hemodynamiska svar hos enskilda försökspersoner och grupper av försökspersoner plottades på ett diagram över MAP vs. CO, där TPR representeras av isometriska linjer av vaskulär resistans (Figur 1a). Individuella hemodynamiska svar kategoriserades i en av tre grupper: (i) TPR, (ii) Co, och (iii) Blandat svar som beskrivs i Figur 1b.

tidsbestämda urinsamlingar för bedömning av kreatininclearance och proteinuri samlades hemma <1 vecka före den första hemodynamiska mätningen och initiering av klonidinbehandling.

en multinomial logistisk regressionsmodell användes för att bestämma om vissa maternella egenskaper var associerade med responsgrupp på behandling med klonidin. Moderns egenskaper: ålder, kreatininclearance, klonidindos och befintlig diabetes infördes som oberoende variabler (kovariater) i modellen. Den hemodynamiska responsgruppen (TPR, co, eller blandat svar) var den beroende variabeln. Sannolikhetsförhållandet för varje moderkaraktäristik beräknades, och de som var signifikant associerade med den hemodynamiska responsgruppen testades för inkludering i modellen.

Multinomial logistisk regression användes också för att bestämma om det fanns en koppling mellan den hemodynamiska responsgruppen och neonatal födelsevikt. De oberoende variablerna i denna modell inkluderade graviditetsålder för leverans, kroppsmassindex, kronisk hypertoni, svår preeklampsi, moderns ålder och ras. Dessa kovariater valdes a priori. Neonatal födelsevikt bedömdes i steg om 100g.

födelsevikt percentiler beräknades med hjälp av normativa data från staten Washington.6 parat t-test användes för att jämföra hemodynamiska data före och efter behandling. t-Test, sighubbi2 och Fischers exakta tester användes för att jämföra maternella egenskaper och graviditetsresultat mellan grupper. Signifikanta jämförelser justerades med en Bonferroni-korrigering.

resultat

sjuttiotvå kvinnor identifierades som hade behandlats med klonidin monoterapi. En uteslöts för akut preeklampsi. Fem försökspersoner hade ingen märkbar förändring i BP eller andra hemodynamiska mätningar så att en förändringsvektor inte kunde genereras. De uteslöts från dataanalys på grund av oro för bristande efterlevnad. Deras uteslutning påverkade inte hemodynamiska resultat (data visas inte). Patienterna behandlades med en oral dos på 0,05 mg t. i.d.eller 0,1 mg t. I.d. en patient behandlades med ett klonidinplåster i totalt 0,4 mg/24 timmar (8 veckor mellan mätningarna). Intervallet från initiering av klonidin till hemodynamisk mätning efter behandling varierade från 1 dag till 12 veckor med i genomsnitt ett 4-veckors intervall mellan mätningarna.

Tabell 1 beskriver kohortens demografi. Behandlingen startade i slutet av andra trimestern. Asiatiska kvinnor representerade 25% av kohorten. Det är mer än vad som förväntas av den etniska fördelningen av vår obstetriska befolkning (12%). Demografiska variabler skilde sig inte mellan svarsgrupper. Kvinnor i co-gruppen av co var på en högre dos av klonidin (> 0,15 mg / dag).

Tabell 1

Patientdemografi uttryckt i medel, medianer och procentsatser

Tabell 1

Patientdemografi uttryckt i medel, medianer och procentsatser

moderns ålder, kreatininclearance, klonidindos och redan existerande diabetes var associerade med responsgruppen och testades i regression. En multivariat analys utfördes med användning av TPR-gruppen för TPR som referensgrupp. Kovariater lades till modellen stegvis och började med variabeln med den största univariata effekten. Kovariater hölls i modellen om föreningen ändrades med minst 10%. Den slutliga modellen inkluderade klonidindos och moderns kreatininclearance. Det visade inte en statistiskt signifikant samband mellan dessa maternella egenskaper och hemodynamiskt svar (Tabell 2). Sex kvinnor med diabetes inkluderades i studien. Alla sex kvinnorna hade ett vasodilaterande svar på klonidin. Den multivariata analysen upprepades exklusive kvinnor med diabetes. Resultaten ändrades inte (data visas inte).

Tabell 2

Multinomial regressionsmodell för att identifiera maternella egenskaper associerade med typ av hemodynamiskt svar

Tabell 2

Multinomial regressionsmodell för att identifiera maternella egenskaper associerade med typ av hemodynamiskt svar

tabell 3 beskriver det hemodynamiska svaret på klonidin. Normativa data från 89 nulliparösa kvinnor som varken utvecklade graviditetshypertension eller preeklampsi ingår för jämförelse.7 med all data kombinerad var en minskning av MAP associerad med en minskning av TPR och en blygsam ökning av CO. Det genomsnittliga hemodynamiska svaret beskrivs i Figur 1C av den djärva vektorn. Medelvektorn karakteriserar emellertid inte exakt svaret hos enskilda ämnen. Heterogeniteten hos svaret beskrivs genom ett urval av individuella svar i Figur 1C. de fasta vektorerna representerar en i stort sett vasodilatorisk effekt (TPR-TPR), vilket sågs i ungefär hälften av studiekohorten. De prickade vektorerna representerar en effekt som liknar en blockad (Co), som var närvarande i ungefär en tredjedel av kohorten. Varje grupp upplevde en minskning av MAP, även om responsen i TPR-gruppen för TPR för tuberkulos var mer blygsam. Co-gruppen i co-gruppen upplevde en betydande minskning av hjärtfrekvensen (HR) med en tillhörande minskning av CO och en mycket blygsam förändring av TPR. Medelgruppsvar beskrivs i Figur 1D. förbehandling hemodynamisk profil (t.ex. MAP, CO, HR, slagvolym, TPR), förutsåg inte svar som demonstreras av den liknande utgångspunkten för varje responsvektor.

tabell 3

Moderhemodynamik före och med klonidinbehandling

tabell 3

Moderhemodynamik före och med klonidinbehandling

Tabell 4 beskriver graviditetsresultat. Som kan förväntas, många kvinnor levereras före sikt, och kohorten upplevde en hög grad av havandeskapsförgiftning. Genomsnittlig födelseviktprocentil var lägre i co-gruppen av co (26,1), jämfört med TPR-gruppen av TPR (43,6), P = 0,02.

Tabell 4

graviditetsresultat

Tabell 4

graviditetsresultat

den hemodynamiska responsgruppen var associerad med födelsevikt vid kontroll av graviditetsålder för leverans, kronisk hypertoni, moderns ålder, ras och kroppsmassindex (Tabell 5). Co–gruppen var mindre benägna att associeras med en högre födelsevikt jämfört med TPR–gruppen i TPR (relativ riskkvot 0,81; 95% konfidensintervall 0,66-0,98) för en ökning av födelsevikten med 100 g. den blandade gruppen uppvisade en trend mot en lägre födelsevikt i förhållande till TPR-gruppen i TPR (relativ riskkvot 0,83; 95% konfidensintervall 0,64-1,07).

Tabell 5

Multinomial regressionsmodell för att identifiera maternella egenskaper associerade med födelsevikt

Tabell 5

Multinomial regressionsmodell för att identifiera maternella egenskaper associerade med födelsevikt

Figur 2 beskriver förändringen i HR (2HR), för varje ämne efter svarskategori. Ämnen som levererar spädbarn vid <10: e percentilen identifieras med en öppen cirkel. I co-gruppen var 9/22 (41%) av födelsevikterna <10: e percentilen jämfört med 3/34 (8,8%) i TPR-gruppen (p = 0,008). Kvinnor i co-gruppen av co-gruppen var mer benägna att få en minskning av HR. emellertid skiljer sig inte enbart åt mellan grupperna. Medan 20/22 (91%) kvinnor i ↓CO hade Koncernen en minskning i HR, bara 20/41 (49%) kvinnor med en minskning i HR var i ↓CO-Gruppen.

diskussion

klonidin visade sig ha heterogena hemodynamiska effekter när de användes för att behandla hypertoni under graviditeten. Femtiotvå procent av patienterna upplevde en primär minskning av vaskulär resistens. Tjugotvå procent upplevde ett svar som kännetecknades av en minskning av CO som liknar den som ses med HCG-blockerare. Kvinnor vars svar kännetecknades av en minskning av CO-levererade spädbarn med lägre födelsetal percentil och en ökad förekomst av födelsevikt <10: e percentilen. Medan en minskning av HR i samband med behandling identifierade 91% av kvinnorna med en minskning av CO, var detta resultat inte specifikt.

klonidin är en centralt verkande adrenerg agonist med en verkningsmekanism som liknar 20-metyldopa. Horvath et al. utförde en liten, randomiserad studie som föreslog en liknande effekt av BP-kontroll mellan de två medlen.1 även om skenbart Oralt clearance av klonidin ökar under graviditeten med 80% (440 168 ml/min/245 72 ml / min), ökas inte njurclearance.8 endast 36% av klonidin utsöndras oförändrat i urinen under graviditet jämfört med 59% hos icke-gravida personer.8 mekanismen för ökad klonidinmetabolism under graviditeten har ännu inte fastställts.

klonidin minskade BP hos våra gravida ämnen med ~9mmHg. Vid sammanlagd undersökning verkar minskningen av BP bero på en minskning av TPR i samband med en blygsam kompensationsökning av CO. Den genomsnittliga hemodynamiska effekten beskrev inte exakt effekten hos enskilda personer. Trettiofyra kvinnor (53%) hade ett tydligt vasodilatoriskt svar. Tjugotvå (34%) hade ett svar som var jämförbart med en atenolol-blockerare, t ex atenolol.9 Det farmakokinetiska svaret är heterogent och mer komplext än andra hemodynamiska medel vi har studerat.9,10,11,12

vi har tidigare rapporterat att baslinjehemodynamiska tillstånd associerade med hypertoni under graviditeten är associerade med olika graviditetsresultat.13 kvinnor med högt blodtryck som kännetecknas av hög vaskulär resistans (1150 1,150 xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx) löper risk för spädbarn som levererats tidigare (31,7 mot 35,7 veckor, P < 0,001) och lägre födelsevikt percentil (18,7 mot 38,3, P < 0,003). Med tanke på den höga baslinjen TPR i denna kohort var graviditeterna i riskzonen för minskad fostertillväxt.

i en liten, randomiserad studie, Butters et al. rapporterade en minskning av födelsevikt hos kvinnor som tilldelats atenolol (upp till 200 mg/dag) jämfört med placebo.14 i en metaanalys av BP-försök under graviditeten, von Dadelszen et al. rapporterade en blygsam minskning av födelsevikt (145g / 10mmhg BP reduktion) associerad med behandling av BP under graviditet oberoende av medlet eller klassen av medel som används.15 i en randomiserad studie av tidig behandling av hög CO för att förhindra preeklampsi rapporterade vi en blygsam minskning av födelsevikt utan en ökning av foster födda vid <10: e percentilen.3 i synnerhet var de minsta barnen i vår studie förknippade med en minskning av CO till mindre än medelvärdet för graviditetsåldern för normala graviditeter. I en rapport av gravida kvinnor med hög CO och riskfaktorer för havandeskapsförgiftning behandlas med atenolol, fann vi att fostertillväxt <10: e percentilen var associerad med tidigare graviditeter kompliceras av fostertillväxt begränsning, CO som föll under medelvärdet för gestationsålder i normal graviditet, och kärlmotstånd som steg över 1,150 dyne·cm·SEK−5 (ref. 13). Sammanfattningsvis verkar hemodynamisk status vid baslinjen och det hemodynamiska svaret på antihypertensiv behandling påverka fostrets tillväxt.

i denna rapport upplevde kvinnor som behandlades med klonidin ett heterogent svar. Kvinnor i co-gruppen av co-gruppen levererade barn med en lägre födelsevikt percentil (26,1 vs. 43,6, P = 0,02) jämfört med TPR-gruppen av TPR-gruppen. Fyrtioen procent av barn som föddes i co-gruppen av co var <10: e percentilen jämfört med 8,8% i TPR-gruppen av TPR (p = 0,008). Den differentiella effekten på fostrets tillväxt kan hänföras till läkemedlets differentiella hemodynamiska effekter. Alternativt kan okända faktorer som är inneboende associerade med de olika svaren vara ansvariga för den observerade effekten på tillväxten.

de flesta maternella egenskaper som vi bedömde i vår kohort var inte associerade med den hemodynamiska responsgruppen. En högre dos av klonidin förekom oftare i co-gruppen av co. En högre plasmaklonidinkoncentration hos modern kan vara en determinant för typen av responsgrupp. Vi har inte serumklonidinnivåer i denna kohort för att utvärdera denna hypotes.

klonidin minskar reninsekretionen, troligen genom en minskning av central adrenerg produktion. Graviditet är ett tillstånd med hög reninaktivitet. Reninaktivitet vid hypertensiva graviditeter är mer heterogen. Individuell variation i reninaktivitet under graviditeter komplicerade av hypertoni kan delvis vara ansvarig för det heterogena hemodynamiska svaret på klonidin som vi har observerat. Vi har inte data om reninaktivitet för att testa denna hypotes.

det heterogena svaret på behandling med klonidin verkar vara förknippat med en inverkan på fostrets tillväxt. Co-gruppen hade mindre barn, i överensstämmelse med observationer vi har i samband med behandling med atenolol när CO reduceras under medelvärdet för graviditetsåldern hos kvinnor med normala graviditeter. Liknande fostertillväxtfynd med klonidin som har en annan verkningsmekanism än atenolol, tyder på att effekten beror på den vanliga effekten på moderns hemodynamik. Vid denna tidpunkt är dessa observationer angående mekanismen spekulativa. Vårt förslag att fostertillväxt kan påverkas positivt genom att justera behandlingen efter behandling med klonidin baserat på hemodynamisk responsgrupp kräver bekräftelse.

som man kan förvänta sig, en minskning av HR kännetecknade den co-gruppen med 20/22 kvinnor (91%) som hade en 0579>0. Alla barn i denna grupp med födelsevikter <10: e percentilen levererades till kvinnor med en minskning av HR. i hela kohorten identifierade en GHz <0 12/14 barn födda vid <10: e percentilen. Men 41/64 kvinnor (64%) av hela kohorten hade en UIB <0. Medan en minskning av HR var känslig för att förutsäga svargrupp och små barn, var det inte särskilt specifikt.

i ett system som vårt, där CO kan vara och rutinmässigt mäts icke-invasivt, kan behandlingen justeras baserat på ett observerat svar. Dosen av klonidin kan minskas om > 0,15 mg/24 timmar och en direkt vasodilator såsom hydralazin tillsätts för att sänka kärlmotståndet och öka CO. Vid behandling utan nytta av moderns hemodynamik är det svårare att uppnå optimal terapi, men en viss riktning kan erbjudas från våra resultat. För det första, genom att begränsa dosen av klonidin till 0, 15 mg/dag och tillsätta ett andra medel såsom hydralazin när en ytterligare minskning av BP behövs, kommer risken för en co-effekt av Xiaomi att minska. För det andra, om en minskning av HR observeras med klonidin, bör tillsats av en vasodilator såsom hydralazin återigen övervägas. Även om denna strategi återigen skulle minska risken för ett Co-svar från co., kanske 33% av kvinnorna vars behandling ändrades inte behövde ett ytterligare medel för att undvika ett Co-svar från co. Om BP inte var alltför reducerat skulle denna strategi sannolikt inte ha negativa effekter.

vår studie är begränsad genom att vara en retrospektiv utvärdering av hemodynamiska data hos kvinnor behandlade med klonidin. Intervallet mellan mätningarna var inte standardiserat men var i genomsnitt 4 veckors mellanrum. Även om de hemodynamiska förändringarna under graviditeten är blygsamma över det studerade intervallet (Figur 1a), kunde en del av effekten som tillskrivs klonidin ha berott på förändringar på grund av graviditet. Å andra sidan tillät det långa intervallet mellan utvärderingar jämvikt av kompensationsförändringar i hemodynamik associerad med steady state eller kronisk terapi. Vi hade ingen direkt mått på överensstämmelse med terapi. Fem personer uteslöts för misstänkt bristande efterlevnad. Alternativt kan ett litet antal gravida kvinnor ha ett försumbart svar på klonidin. Vår studie kanske inte är tillräckligt driven för att utesluta demografiska variabler som kan vara associerade med svar.

vi tror att klonidin är ett värdefullt verktyg vid hantering av högt blodtryck under graviditeten. Klonidins unika verkningsmekanism kan vara viktig för att kontrollera BP hos kvinnor med svår och resistent kronisk hypertoni. Medan individualiserad hemodynamisk effekt kan uppnås på ett enkelt sätt med icke-invasiva mätningar av CO, är dessa ännu inte rutinmässigt tillgängliga. Men genom att begränsa den totala dosen av klonidin som ett enda medel och genom att övervaka HR-svar kan en regim uppnås som arbetar för att optimera potentialen för fostertillväxt utan hemodynamiska mätningar.

bekräftelser

denna studie stöddes av Prisnummer U10HD047892 från Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development. Innehållet är enbart författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis de officiella åsikterna från Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development eller National Institutes of Health.)

avslöjande

författarna förklarade ingen intressekonflikt.