framsteg i patenterade CB1-receptorantagonister för fetma

fetma förvandlas till ett globalt problem och det måste hanteras på allvar. Över 1,9 miljarder vuxna rapporteras vara överviktiga och mer än 650 miljoner människor visar sig vara överviktiga. Överraskande dödar fetma och övervikt fler människor än problemet med undervikt . Begränsade farmakologiska alternativ för behandling av fetma kan vara en orsak till ett större antal dödsfall.

kontroll av kost, motion, droger och invasiv kirurgi är några av de nuvarande strategierna som används för kontroll av fetma. Alla dessa strategier är effektiva men alla lider av det ena eller det andra problemet. Den senaste proceduren,’ bariatrisk arteriell embolisering ‘ anses vara ett alternativ till resten av andra kontrollmetoder, där huvudartären som levererar blod till fundus blockeras. Detta minskar blodtillförseln till fundus och minskar frisättningen av peptidhormon, ghrelin som fungerar på hypotalamus, vilket i slutändan minskar känslan av hunger . En ny enhet är också utformad med förmågan att blockera kaloriflödet till kroppen genom att delvis tömma magen. Användning av magballonger är också godkänd. Nya formuleringar förbereds med lågdos fentermin och Lorcaserin med förlängd frisättning för att förbättra effekten av dessa läkemedel. Tyvärr har alla dessa visat sig vara tillfälliga lösningar på det kroniska problemet med fetma .

för närvarande är endast fem godkända läkemedel/formuleringar tillgängliga för kontroll av fetma. Orlistat är en perifert verkande pankreatisk lipashämmare, känd för att minska absorptionen av intaget fett men det lider av gastrointestinala biverkningar. Qsymia är en kombination av aptitdämpande sympatomimetisk amin fentermin och antikonvulsiv topiramat. Contrave bisexuell är en annan kombination av två läkemedel, bupropion, en dopamin-och noradrenalinåterupptagshämmare och naltrexon, en opioidreceptorantagonist som används för behandling av missbruk. Lorcaserin är en selektiv serotonin 2C (5HT-2C) receptoragonist, som är ansvarig för stimulering av 5HT-2C-receptorer i aptitkontrollcentret i hjärnan. Och den sista är liraglutid, en glukagonliknande peptid 1-receptoragonist . Även om dessa fem läkemedel / formuleringar är godkända för ändamålet är de inte så effektiva. Således görs ansträngningar för upptäckten av nya anti-fetma medel med förbättrad effektivitet och säkerhetsprofil.

Rimonabant, en selektiv CB1-endocannabinoidreceptorantagonist, utvecklad av Sanofi–Aventis (Paris, Frankrike) som Acomplia Australia godkändes först för den europeiska marknaden år 2006 för behandling av fetma, men den måste dras tillbaka inom 2 år på grund av dess psykiatriska biverkningar. Den 8 oktober 2010 tillkännagav Abbott Laboratories (IL, USA) tillbakadragande av sibutramin, en dubbel serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare från den amerikanska marknaden på grund av dess ökade risk för negativa kardiovaskulära händelser och låg effekt .

Cannabinoid 1-receptor: ett mål för behandling av fetma

endocannabinoidsystemet är involverat i reglering av metabolism och energihomeostas . Cannabinoid 1 (CB1) och cannabinoid 2 (CB2) receptorer är medlemmar i superfamiljen av G-proteinkopplade receptorer . Centrala CB1-receptorer är väl fördelade i hypotalamus. Orexigena / anorexigena signaler regleras av centrala CB1-receptorer och modulerar därmed energibalansen och matningsbeteendet som i slutändan styr matintaget. CB1-receptorer distribueras också i perifera vävnader som tarm, lever, hepatocyter och vita fettvävnader. CB1-receptorn styr också olika kognitiva, motoriska, emotionella och sensoriska funktioner och förmedlar neurotransmittorfrisättning . Dietinducerad fetma observeras på grund av fettsyrasyntes, initierad genom aktivering av hepatiska CB1-receptorer, vilket visar att perifera CB1-receptorer också är involverade i fetma .

utformning av säkra CB1-receptorantagonister

tillbakadragande av rimonabant på grund av dess psykiatriska biverkningar hade en negativ inverkan på forskningsprogrammet med upptäckt av nya CB1-receptorantagonister av rimonabant-typ. Nyligen har denna trend förändrats och forskare har börjat fokusera på utveckling av CB1–receptorantagonister som har begränsad eller noll förmåga att korsa blod-hjärnbarriären . För att undvika negativa psykiatriska effekter måste en förening utformas så att den är mindre hydrofob och mer polär i naturen för att göra den ogenomtränglig i CNS och förbli lokaliserad endast i perifera vävnader . JD5037, en CB1R inversa agonister och AM6545, en neutral antagonist är intressanta föreningar eftersom dessa är perifert begränsade och behåller förmågan att minska fetma utan att ha centrala biverkningar. Kronisk administrering av JD5037 har visat sig vara effektivare än AM6545 för att minska matintag, kroppsvikt och fetma utan att komma in i hjärnan. Detta gör JD5037 till ett idealiskt medel mot fetma som minskar kardiometabolisk risk. Den polära ytan och hydrofobiciteten styr huvudsakligen passiv diffusion av en molekyl genom blod–hjärnbarriären. Föreningar med < 60 kcal polär yta kan lätt tränga in i blod–hjärnbarriären. Så ansträngningar görs för att utforma föreningar som har mer polär yta så att en förening är begränsad till den perifera regionen som bara avskaffar CNS-biverkningarna .

patenterade CB1-receptorantagonister

CB1-receptorantagonister som upptäckts under det senaste decenniet har patenterats av olika grupper, nämligen Jenrin Discovery (PA, USA), Sanofi–Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Sydkorea), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japan), Merck och Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Danmark), Eli Lilly and Company (IN, USA), Schering Corp. (NJ, USA), University of Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Seoul, Sydkorea) och AstraZeneca AB (Storbritannien). Dessa grupper har patenterade föreningar med azetidin, azulen, imidazol, immidazolin, morfolin, piperazin, pyrrol, pyrazol, pyrazolin, pyrrolidin, pyridin, pyrimidin, purin, tiofen och triazolställningar . Några viktiga föreningar från varje kategori markeras i följande avsnitt.

USA-baserade Jenrin Discovery har ett långvarigt forskningsprogram för att identifiera perifert begränsade CB1-receptorantagonister. Detta företag har lämnat in det högsta antalet patent relaterade till CB1-receptorantagonisterna som täcker föreningar av pyrazolserie i patent WO2009/033125A1, nya sulfonamid-och karboxamid innehållande pyrazolinderivat i patent US2007/0259934A1, substituerade N-fenyl-5-fenyl-pyrazolin-3-ylamider i patent US2009/0286758A1 och diastereomera pyrazolinderivat i tre olika patent wo2014018695a1, us8680131b2, US20140031404A1. Nya purinderivat i patent US20100041650A1 och US8252791B2 har också hävdats. Substituerade aminoazetidiner hävdas i patent US20110160179A1 som perifert verkande CB1-receptorantagonister med mindre eller noll CNS-biverkningar. Även om Jenrin Discovery har patenterat vissa purinhaltiga föreningar, har en forskargrupp från Research Triangle Institute också patenterat perifert begränsade difenylpurinderivat i WO2013/123335A1, med förening N-(1-(8-(2-klorfenyl) – 9-(4-klorfenyl)-9H-purin-6-yl)piperidin-4-yl) – 2-cyklohexylacetamid med ett Ki-värde av 0.00193 och selektivitet (CB1/CB2) förhållandet 1223, som den mest potenta föreningen bland de patenterade purinderivat.

Sanofi, ett franskt multinationellt läkemedelsföretag som tidigare kallades Sanofi-Aventis, har det näst högsta antalet patent efter Jenrin upptäckt, på CB1-receptorantagonister. Teamet från Sanofi har hävdat en serie nya tiofen-2-karboxamidderivat i patent US2011/0183960a1 som har 1-({4-(2,4-diklorfenyl)-5–2-tienyl}karbonyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxamid med ett IC50-värde på 0,5 kg som den mest potenta föreningen. Pyrrolderivat patenterades i WO2009/141532a2, WO2009/141533a2, US2011/0144157A1, US2011 / 0152320A1, US8383666B2 och US8680102B2. Bland de pyrrolinnehållande derivaten visade den mest aktiva föreningen, 1–1-metyl-1h-pyrrol-2-karbonyl]-4-(4-fluorbensylamino)piperidin-4-karboxamid ett IC50-värde på 0,5 KGM. Den 26 augusti 2010 lämnade Sanofi–Aventis in ett patent US2011/0053908A1, som publicerades den 3 mars 2011. I detta patent uppvisade azetidin-härledd 4–2-trifluormetylbensonitril den högsta aktiviteten med ett Ki-värde på 0,002 kg.

i patenten WO2012/030170a3 och US2013 / 0158025a1 hävdade Sydkorea-baserade Amorepacific Corp.nya pyrazolopyrimidinderivat som perifert verkande CB1-receptorantagonist. Bland de rapporterade serierna, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) metanol visade ett IC50-värde på 0,004 kcal. 4-metyl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-karboxamid som en cannabinoid CB1-neutral antagonist har patenterats i två olika patent, WO2009/124950a2 och US2011/0028517A1, av en forskargrupp från Spanien, Laboratorios Del Dr Esteve. År 2007 patenterade AstraZeneca AB bensimidazolderivat som CB1-antagonister i WO2007/145563a1. Bland de rapporterade serierna av föreningar, 1-({2-tert-butyl-1–1h-bensimidazol-5-yl}karbonyl)-n-cyklopropylpiperidin-3-karboxamid visade den högsta aktiviteten med Ki-värde av 0,01917 occurm. En grupp från Eli Lilly & Co. har patenterat 1,5-difenyl-pyrrolidin-2-ones I patent WO2008/070305A2, WO2009/131815a1, US2011/0034484A1, US8168659B2 och US8420654B2. Förening (3R, 5R)-3–5–1-(4-klorfenyl)-pyrrolidin-2-on visade den högsta aktiviteten med Ki-värde på 0.00091 occurm med selektivitet (CB1 / CB2) förhållande på mer än 15 000.

Green Cross Corporation, känt som GC Pharma, ett sydkoreanskt biofarmaceutiskt företag har patenterat olika pyrazolhaltiga föreningar som CB1-receptorinverse agonister/antagonister för behandling av fetma och fetma-relaterade metaboliska störningar genom WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, us7875647b2 och us8309584b2. Den mest potenta föreningen, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-tiadiazol visade ett IC50-värde på 0,87 nM. År 2008 har samma grupp också patenterat vissa heteroarylimidazolderivat som CB1-receptorantagonister i patent WO2008/105607a1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole, den mest potenta föreningen med oxadiazolring vid fjärde positionen av imidazolringen visade ett IC50-värde på 1.114 nM. En Annan Sydkoreansk, Hanmi Pharm. Co. patenterade några nya 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-karboxaminderivat år 2014. Enligt patent WO2014 / 208939 visade de uppfunna föreningarna CB1-receptorantagonistaktivitet med hög selektivitet för perifera vävnader. Förening (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-metylbutanamid visade ett IC50-värde på 3 nM. Belgiska Janssen Pharmaceutica NV (för närvarande känd som Janssen Research and Development, en del av Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development) patenterade tetrahydro-lH-1,2,6-triaza-azulener i patent US8012957B2 som CB1-receptorantagonister. Förening (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-karboxylsyra tert-butylester visade 52% inhibering vid en koncentration av 0,2 kg.

i patenten US2010/0029697a1 och US2010 / 0063032a1, Merck och Co. Inc., hävdade substituerade pyridopyrimidinderivat. Den mest potenta föreningen i serien, 2-tert-butyl-7-(2-klorofenyl)-6-(4-klorofenyl)-4-(4-fluorofenyl)pyridopyrimidin visade ett IC50-värde på 0,0006 oc.m. I ett annat patent WO2008 / 094476a1 har substituerade pyranopyridiner hävdats. Substituerade 3-alkylazetidinderivat har också patenterats som uppvisar central aktivitet i patenten US20070123505A1 och US7906652B2. Förening 3-2-metylpropyl]azetidin-1-yl)metyl]Benso-nitril uppvisade ett IC50-värde på mindre än 1 kg med 100-faldig selektivitet. Under år 2009 har Brittiska Vernalis Research Ltd också patenterat azetidinkarboxamidderivat i EP1620395B1. I serien visade förening 3–N-(tert-butyl)azetidin-1-karboxamid ett Ki-värde på 0,0006 kg. Merck och Co. Inc., har också hävdat sulfonylerade piperaziner som cannabinoid-l-receptor modulatorer i patentet US2009 / 0247499a1. Den mest potenta föreningen 4-(4-trifluormetylfenyl-acetyl)-1-((3-cyklopropyl-5-trifluormetyl-fenyl)sulfonyl)piperazin erbjöd IC50-värde på 0,00124 oc.m. Ett team från Merck Sharp & Dohme Corp. (tidigare känt som Schering Corporation) som ett dotterbolag till Merck & Co. Inc., har hävdat några substituerade furopyridiner i patent EP2146997B1. Den mest potenta föreningen, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-hydroxyacetamid befanns ha ETT IC50-värde på 0,4 nM.

Danmarks bioteknikföretag 7TMN Pharma A/S har i sina patent WO2008/059207a1, US8173680B2, US2010/0292273a1, WO2008 / 074982a1 och US8124634B rapporterat cannabinoidreceptormodulatorer med en pyrazolställning som perifert verkande föreningar. Den mest potenta föreningen bland dem var 1 – (2,4-diklorofenyl)-5-(4-(4-cyanobut-1-ynyl)fenyl)-4-merkapto-N-(piperidin-1-yl) 1H-pyrazol-3-karboxamid ett Ki-värde på 0,35 nM med selektivitetsförhållande från 22 till 480 för CB1-receptorerna. År 2010 forskare från National Tsing Hua University i sitt patent hävdade US20100144734A1 1,2,3-triazolderivat som nya cannabinoid – 1-receptorantagonister. 2-(4,5-Bis(2,4-diklorfenyl-2h-1,2,3-triazol-2-yl)-n – (4-fluorobensyl)acetamid visade den högsta aktiviteten i serien med IC50-värde av 11,6 nM med signifikant selektivitet för CB1 över CB2.

Solvay Pharmaceuticals BV, en grupp belgiska företag, har hävdat 1H-1,2,4-triazol-3-karboxamidderivat som CB1-receptorantagonister i patentet EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV har också i sina patent hävdat US7495108B2 och EP1725536B1, imidazolinderivat med CB1-antagonistisk aktivitet. Den mest potenta föreningen, 1-(4-klorfenyl)-2-(2,4-diklorfenyl)-N-cyklohexyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-4-karboxamid visade ett pA2-värde på 7,7.

Schering Corp. har hävdat diarylmorfolinderivat i två olika patent med andra ord, WO2008/130616 A2 och US2010/0197564a1 och substituerade piperaziner i ett annat patent, WO2009/005645a1, som CB1-receptorantagonister. Diarylmorfolinderivaten 2-(5-(2,4-diklorofenyl)-4-(4-klorfenyl)morfolin-2-yl)-N – (pyridin-3-sulfonyl)etanamin visade den högsta aktiviteten med ett Ki-värde på mindre än eller lika med 0,025 kg.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, ett japanskt företag i patentet WO2007/046548a1 och Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation i patenten US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698a3, US2009 / 0258867a1 och EP2035427 avslöjade pyrazolopyrimidinderivat som cannabinoidreceptorantagonister. Den mest potenta föreningen bland de rapporterade serierna visade ett IC50-värde på mindre än 0.01 oc med CB1 / CB2 selektivitetsförhållande på mer än 500.

Universitetsdomstolen vid University Of Aberdeen (Aberdeen, Storbritannien) i patentet WO2012/117216a1 avslöjade N-(arylalkyl)-1h-indol-2-sulfonsyraamider som cannabinoidreceptorallosteriska modulatorer. Föreningen N-((4 ‘ -fluorobifenyl-4-yl)metyl)-1h-indol-2-sulfonamid visade ett IC50-värde på 0,001 kg.

styrelsen för University of Arkansas (AR, USA) i patentet WO2013/106349a1 hävdade aminoalkylindol innehållande derivat som neutrala CB1-receptorantagonister. (1-Butyl-7-metoxi-3(naftalen-1-ylmetyl)-1h-indol visade ett Ki-värde på 15,4 nM. University of Arkansas och University of Kansas (KS, USA) hävdade i sitt patent US2015/0266820a1 några aminoalkylindoler och besläktade föreningar som neutrala CB1-receptorantagonister för behandling av fetma. I patentet WO2012 / 160006a1 har NIH och medicinsk forskning hävdat vissa steroida föreningar som CB1-receptorantagonister. 17 oc-Metylpregnenolon befanns vara effektivare än pregnenolon som CB1-receptorantagonist.

USA, representerad av sekreteraren, Department of Health and Human Serv., Bethesda har patenterat substituerade 4,5-dihydro-1h-pyrazol-1-karboximidamidderivat i två olika patent, US2016/0257654a1 och WO2017/151802a1. Det mest potenta derivatet bland de rapporterade serierna av föreningar visade ett Ki-värde på 2,7 nM.

år 2012 hävdade forskare från USA-baserade University of Connecticut i patentet us2012/0046280a1 heteropyrrolanaloger såsom imidazoler, tiazoler, oxazoler och pyrazoler med CB1 och/eller CB2 cannabinoidreceptormodulerande aktivitet. De patenterade föreningarna hade selektivitet för CB1 – eller CB2-receptorerna, som neutrala antagonister, som företrädesvis verkar på CB1-receptorer i det perifera nervsystemet och/eller verkar som kväveoxidgivare.

i korthet, om vi ser tillbaka på resan av CB1-receptorantagonister som säkra anti-fetma medel från rimonabant, har forskare utnyttjat en mängd olika heterocykliska byggnadsställningar som leder till inlämning av ett stort antal patentansökningar. För att modifiera CNS-permeationen har polär ytarea av de resulterande molekylerna förbättrats vilket leder till förbättring av serum till hjärnkoncentrationer av testföreningarna. CB1 / CB2 selektivitetsförhållande har också förbättrats för ett stort antal syntetiserade testföreningar. Tyvärr har framgång undvikit forskarna från och med nu, eftersom ingen av CB1-receptorantagonisterna har kommit in på marknaden, men det är en fråga om tid när vi smakar frukterna av denna arbetande forskning och har en perifert verkande CB1-receptorantagonist som ett effektivt läkemedel mot fetma.