gränser i psykiatri

introduktion

kognitiv försämring representerar en kärnfunktion i schizofreni (1, 2), och dess stora inverkan på funktionellt resultat har visats allmänt (3, 4). Under de senaste åren har flera kognitiva saneringsåtgärder (CR) utvecklats och har använts i integrerade behandlingsmetoder hos patienter med schizofreni. Effektiviteten av dessa behandlingar för förbättring av kognition och sociala funktioner är nu väl etablerad (5, 6). Men många frågor diskuteras fortfarande, såsom rollen av specifika patienters egenskaper för att påverka möjligheten att fullt ut dra nytta av effekterna av kognitiv rehabilitering (7-11). Bland dessa egenskaper, yngre ålder och kortare sjukdomstid har identifierats som prediktorer för effektiviteten av CR vid schizofreni. I en granskning av vår grupp (12) fann vi preliminära positiva men ändå inte avgörande resultat. Faktum är att även om ålder i vissa studier inte har visat sig vara relaterad till kognitiv förbättring (6, 13, 14) och i andra blandade resultat framkom (15), bekräftade ett antal bevis den högre möjligheten för yngre patienter att uppnå kognitiv förbättring efter CR, med patienter över 40 år som visar ett sämre svar på CR jämfört med patienter under 40 år (8, 11, 16-18). Dessutom kan sjukdomsstadiet, en variabel som är nära relaterad till ålder, påverka kognitiv förbättring efter CR. I en studie av Corbera et al. (11), de tidiga och tidiga kroniska patienterna som fick CR visade större förbättringar i arbetsminnet jämfört med den sena kroniska gruppen (40 år och äldre; Genomsnittlig DOI = 18, 2 år). I Bowie et al. (19), patienter med tidig kurs (mindre än 5 år från psykotisk början) visade större förbättringar i bearbetningshastighet och verkställande funktioner jämfört med kroniska patienter (mer än 15 års sjukdom) efter CR. Författarna drog slutsatsen att sjukdomens varaktighet var omvänt associerad med förbättring av kognition efter en CR-intervention. Syftet med detta dokument var att jämföra effekterna av CR-ingrepp hos patienter med schizofreni i den tidiga sjukdomsförloppet och hos kroniska patienter, med hypotesen om större CR-fördelar hos patienter med kortare sjukdomstid.

metoder

deltagare

Data för den aktuella studien samlades in från en databas som ursprungligen komponerades för en tidigare studie, genomförd vid University Department of Mental Health i Spedali Civili Hospital i Brescia, Italien (20), där 84 patienter med diagnos av schizofreni Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) följdes naturalistiskt i 6 månader och randomiserades till en CR-intervention eller behandling som vanligt. Patienter med diagnos av substansanvändningsstörning och mental retardation eller med positiv symtomatologi eller impulsivitets svårighetsgrad som behövde sjukhusvistelse eller större läkemedelsförändringar uteslöts från studien. Patienter med en ålder från 18 till 50 år fick komma in i studien. Av de 56 patienter som randomiserades till en CR-intervention behandlades 30 patienter med en datorassisterad CR-intervention (CACR) och 26 fick de två första delprogrammen för integrated psychological treatment (ipt). CACR är en individualiserad datorbaserad procedur för CR, som riktar sig mot kognitiva funktioner genom både domänspecifika och icke-domänspecifika uppgifter. Domänspecifika övningar är avsedda att rikta sig mot distinkta kognitiva funktioner bland de som rapporteras vara försämrade hos schizofrenipatienter (verbalt minne, uppmärksamhet/vaksamhet, bearbetningshastighet, arbetsminne och verkställande funktioner), medan icke-domänspecifika uppgifter engagerar flera kognitiva funktioner samtidigt. För den aktuella studien användes cogpack-programvaran (Marker software bisexual).

IPT är å andra sidan ett manuellt terapiprogram för schizofrenipatienter, som kombinerar neuro – och socialkognitiv sanering med psykosociala rehabiliteringsstrategier; det är faktiskt organiserat som en gruppinriktning (22). För den aktuella studien bildades grupper om 8 till 10 patienter, och de kognitiva underprogrammen för IPT administrerades varje gång av två utbildade mentalvårdspersonal.

både IPT-grupper och CACR-patienter deltog i 45-minuters terapisessioner två gånger i veckan, i 24 veckor. Under samma tid och efter samma tidsschema fick de 28 patienterna som randomiserades till behandling som vanligt icke-kognitiv specifik rehabilitering, såsom arbetsterapi, konstterapi och fysisk träning. För denna studie inkluderades emellertid endast de 56 deltagarna randomiserade till CR (dvs. de 30 patienterna som fick CACR och de 26 som fick IPT) i analyserna. Alla patienter fick vanlig vård från ett tvärvetenskapligt psykiatriskt team, inklusive underhållsbehandling med antipsykotika och rehabiliterande ingrepp. Rehabiliteringsstrategier (som syftar till att främja patienternas funktionella återhämtning) skräddarsyddes individuellt beroende på kliniska krav och patienters attityder och levererades på ett enhetligt sätt mellan grupper (20).

underhållsbehandling administrerades på ett flexibelt dosschema; majoriteten av patienterna (N = 41) fick andra generationens antipsykotika, medan 15 patienter behandlades med första generationens läkemedel. Antipsykotika genomsnittliga dagliga doser rapporterades med användning av klorpromazinekvivalenter, beräknade för varje patient med användning av den metod som föreslagits av Woods (23). Användning av bensodiazepiner och antikolinergika var tillåten vid behov. Patienterna bedömdes vid studieinträde och efter behandlingar. De bedömdes med mått på klinisk svårighetsgrad, social funktion och neuropsykologiska prestandatester. De demografiska egenskaperna hos provet visas i Tabell 1.

bedömning

klinisk, neuropsykologisk och funktionell bedömning ägde rum vid baslinjen (t0) och vid slutpunkt (6 månaders uppföljning), efter CR-interventionerna.

psykopatologisk bedömning utfördes med användning av Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) scale (24) och Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (25). Dessa skalor slutfördes av de behandlande psykiatrikerna (inte informerade om vilken typ av CR deras patienter fick) i de psykiatriska polikliniska enheterna.

när det gäller den neurokognitiva utvärderingen var bedömarna utbildade yrkesverksamma, utanför behandlingsgrupperna och blinda för ämnenas fördelning. Före studieinträde screenades patienterna med användning av WAIS-R, antagen som en inklusionskriteriumåtgärd (fullskalig IQ 20). Därefter genomgick de inkluderade ämnena en uttömmande neuropsykologisk bedömning vid baslinjen och efter 24 veckor. Följande instrument valdes bland de som vanligtvis tillämpas vid neurokognitiv utvärdering av schizofrenipatienter, vilket representerar en rimlig balans mellan omfattning och användarvänlighet (20, 26): Trail Making Test Part A (TMT-A), Trail Making Test Part B (TMT-B) (27), Wisconsin Card Sorting Test (WCST) (28), Självbeställd pekande uppgift (SOPT) (29) och California Verbal Learning Test (CVLT) (30).

specifika domäner för kognitiv funktion kombinerades sedan med följande fyra kognitiva konstruktioner: 1) bearbetningshastighet: TMT – A; 2) arbetsminne: TMT – B och SOPT, antal fel; 3) verbalt minne: genomsnittligt antal korrekta svar vid omedelbar fri återkallelse, kort-och lång fördröjning fri återkallelse och kort – och lång fördröjning cued återkallelse, CVLT; och 4) verkställande funktioner: TMT-B minus TMT-A (används som ett flexibilitetsindex) (31), och genomsnittlig procentandel av perseverativa och totala fel, WCST. Ett globalt kognitivt index härleddes också genom att ta medelvärdet av de andra sammansatta poängen. När ett neurokognitivt test inte var tillgängligt betraktades den relativa sammansatta poängen som ett saknat värde och global kognitiv poäng beräknades inte (se avsnittet statistisk analys). Z-poäng för varje neuropsykologiskt test härleddes antingen med hjälp av italienska normativa data för TMT och WCST (32) eller kontrolldata publicerade i tidigare studier för SOPT (26) eller erhållna hos friska försökspersoner (N = 109) rekryterade av vår grupp för CVLT.

Z-poängen för varje kognitiv konstruktion beräknades genom att ta genomsnittet av Z-poängen för de specifika motsvarande testerna (se 20). Slutligen bedömdes psykosociala fungerande resultatmått av det hänvisande tvärvetenskapliga rehabiliterande teamet, som vanligtvis tog hand om patienterna och tillhandahöll sina vanliga rehabiliterande insatser i öppenvården. Detta team inkluderade inte någon personal som var involverad i administrationen av de experimentella CR-programmen och var också blindad för patienternas tilldelning. Utvärderingarna slutfördes med teamkonsensus, och varje professionell som deltog i studien utbildades i användningen av betygsinstrumenten. De funktionella resultatmåtten som användes var Global Assessment of Functioning (GAF) – skalan (33) och Health of the Nation Outcome Scale (HoNOS) (34, 35).

statistisk analys

analyserna utfördes endast i gruppen patienter som fick en CR-intervention (N = 56). För att testa hypotesen att patienter i den tidiga sjukdomsförloppet kunde dra större nytta av CR jämfört med kroniska patienter delades deltagarna in i två grupper, baserat på sjukdomens varaktighet. Patienter med en sjukdomsvaraktighet kortare än 5 år definierades som “tidig kurs”, medan patienter med en sjukdomsvaraktighet längre än 5 år definierades som “kronisk.”

denna cutoff på 5 år valdes enligt litteratur om tidig kursdefinition i schizofreni och CR i tidiga kurspatienter med schizofreni (19, 36).

sjukdomens varaktighet beräknades från och med den första psykotiska episoden. Uppgifter om sjukdomens varaktighet förvärvades av patienterna själva, släktingar, journaler och vårdpersonal som är involverade i patientens rutinvård.

demografiska variabler vid baslinjen jämfördes mellan grupper (tidig kurs och kronisk) med användning av t-test och chi-kvadrerade tester efter behov. Kliniska, neurokognitiva och psykosociala funktionsvariabler vid baslinjen jämfördes också mellan grupper som använde t-test.

förändringar inom gruppen av kliniska, neurokognitiva och funktionella variabler analyserades med användning av parade prover t-test. Kliniska, neurokognitiva och funktionella förändringar jämfördes mellan de två grupperna med hjälp av upprepade mått variansanalys, kovarierad av baslinjen. p-värden < 0,05 (två-tailed) ansågs signifikanta. Statistiska analyser utfördes med hjälp av SPSS 14.0 programvara.

resultat

av de 56 patienter som ingick i studien var 11 i sina första 5 år av sjukdom och definierades således som “tidig kurs”, medan de andra 45 definierades som “kronisk”, med en sjukdomstid längre än 5 år. Patienter med tidig kurs hade en lägre medelålder, hade en kortare Genomsnittlig sjukdomsduration och fick en lägre antipsykotisk (klorpromazinekvivalenter) genomsnittlig daglig dos. Inga skillnader mellan distribution av intervention (IPT och CACR), typ av antipsykotisk distribution (första och andra generationens antipsykotika), könsfördelning, genomsnittliga skolår och WAIS – R FSIQ uppstod mellan tidig kurs och kroniska patienter (Tabell 1). En högre poäng vid PANSS negative och general psychopathology subscales och vid PANSS total score framkom i den tidiga kursgruppen jämfört med kroniska patienter (Tabell 2). Inga baslinjeskillnader i någon annan klinisk (CGI-s, PANSS-positiv subskala), neurokognitiva och psykosociala funktionsvariabler uppstod mellan grupper. Betydande (p < 0,05) förbättringar inom grupper i alla kliniska, neurokognitiva och funktionella parametrar analyserade med hjälp av parade prover t-test framkom i både den tidiga kursgruppen och den kroniska gruppen. En signifikant större förbättring hos patienter med tidig kurs jämfört med kroniska patienter framkom för CGI-s, PANSS total score, PANSS positive subscale, PANSS negative subscale, panss general psychopathology subscale, GAF och HoNOS total score. Ingen differentiell förändring observerades mellan tidiga kurspatienter och kroniska patienter i Global Cognitive Composite Score.

diskussion

denna studie bekräftar effektiviteten av CR för att förbättra kliniska, kognitiva och funktionella parametrar hos patienter med schizofreni. Denna effektivitet påvisas hos patienter i sjukdomens tidiga förlopp såväl som hos kroniska patienter. Patienter i den tidiga kursen visade emellertid en differentiell, större förändring av kliniska och funktionella parametrar jämfört med kroniska patienter. Det är faktiskt möjligt att gruppen i den tidiga sjukdomsförloppet kan dra nytta av fördelen med en yngre ålder, med denna parameter som en välkänd prediktor för funktionell förbättring efter CR (8). Men även om både tidig kurs och kroniska patienter förbättrades i global kognitiv prestanda, uppstod inga skillnader mellan grupper i förändringen av en sådan parameter. Även om detta resultat bekräftar möjligheten för patienter med schizofreni att dra nytta av CR både i den tidiga fasen av sjukdomen och i senare skeden, är det inte i linje med tidigare bevis, rapporterar större kognitiva förbättringar hos patienter med kortare sjukdomstid jämfört med kroniska patienter efter CR (11, 19) och mer generellt med studier som tyder på att psykosociala förbättringar efter CR kan förmedlas av kognitiva förbättringar (20).

vidare kunde baslinjen större svårighetsgrad av negativ och allmän psykopatologi observerad i den tidiga kursgruppen jämfört med kroniska patienter, en faktor som befanns vara associerad med mindre markerade kognitiva förbättringar efter CR (18), ha representerat en potentiellt begränsande faktor för att upptäcka skillnader mellan grupper i kognitiv förändring efter CR. Omvänt, den lägre antipsykotiska genomsnittliga dagliga dosen som uppstod i den tidiga kursgruppen, en faktor som har visat sig vara associerad med större kognitiv och psykosocial funktionsförbättring efter CR (8), bör i detta fall inte betraktas som en indirekt proxy av symtomens svårighetsgrad och föreslår en mer specifik roll för de antipsykotiska behandlingarna i psykosocial funktionsförbättring efter CR, en hypotes som bör analyseras bättre i framtida studier.

denna studie har flera begränsningar: för det första kunde den lilla provstorleken ha begränsat analysernas statistiska kraft och möjligheten att utföra ytterligare, potentiellt intressanta analyser, såsom jämförelsen mellan typ av intervention (ipt och CACR) i tidig kurs och kroniska patienter; för det andra kan möjligheten att generalisera resultaten begränsas av det specifika provet som rekryterats för studien, inklusive patienter som följts i de italienska psykiatriska rehabiliteringstjänsterna; för det tredje var den ursprungliga studien inte uttryckligen utformad för att jämföra skillnaderna i effekterna av CR mellan patienter med schizofreni i deras tidiga sjukdomsförlopp och kroniska patienter; för det fjärde, som en undersökande studie, användes inte en korrigering för flera jämförelser för att undvika möjligheten att missa potentiellt intressanta resultat, för att analyseras ytterligare i framtida studier; femte cutoff för patienter med tidig kurs, även om det inte är en av de strängaste bland de som föreslås i litteraturen (36), gjorde det inte möjligt att identifiera två grupper av samma storlek, vilket ytterligare begränsar den statistiska metoden. Men i en nyligen genomförd översyn om de olika definitionen av den tidiga förloppet av schizofreni, författarna föreslog att sjukdomsvaraktigheten < 5 år omfattar den tidigare definitionen av den kritiska perioden för tidigt ingripande (36).

trots dessa begränsningar tyder resultaten av studien tydligt på att fördelarna med CR kan vara bättre när dessa ingrepp tillämpas hos patienter med schizofreni i deras tidiga stadier av sjukdomen. Dessa resultat, om de bekräftas av ytterligare studier, speciellt utformade för detta ändamål, pekar mot perspektivet av tidigare ingrepp i psykos, med möjlighet att även använda icke-farmakologiska bevisbaserade behandlingar som också kan vara potentiellt användbara inte bara i början av schizofreni utan också hos patienter som definieras med risk för psykos (12).

Etikuttalande

skriftligt informerat samtycke till behandling erhölls från alla deltagare efter att interventionsprocedurernas karaktär hade förklarats fullständigt. Projektet godkändes av styrelsen för Innovation inom psykiatri vid hälsovårdsmyndigheten i Lombardiet, Italien. Arbetet har utförts i enlighet med den etiska koden för World Medical Association.

Författarbidrag

av utformade projektet och granskade och diskuterade data och statistiska analyser och den slutliga versionen av papperet. GD administrerade och gjorde neuropsykologiska tester, förberedde databasen, deltog i analyserna och skrev uppsatsen. SB och PC följde patienter i de rehabiliterande interventionerna. AG, PV och CT deltog i diskussionen om data och manuskript. Alla författare bidrog till och godkände det slutliga manuskriptet.

finansiering

finansiering för denna studie tillhandahölls delvis av ett obegränsat bidrag från Lombardia-regionen (projekt TR11 och projekt 195) och med ett bidrag på 60% Från University of Brescia (School of Medicine).

intressekonflikt uttalande

författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.