hörselnedsättning: en underkänd biverkning av cancerbehandling

hörselnedsättning är en bieffekt av en av de vanligaste cancerbehandlingarna: cisplatin. Även om det är effektivt att bekämpa de flesta fasta tumörcancer, tränger läkemedlet in i innerörat och förblir inom.

vid National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD), en del av National Institutes of Health, undersöker forskare sätt att minska ototoxiciteten hos detta läkemedel. En av dessa forskare är Lisa Cunningham, en audiolog genom utbildning med doktorsexamen i neurovetenskap, som fokuserar på cellulära och molekylära ursprung av hörselnedsättning som senior utredare av avsnittet om sensorisk cellbiologi vid NIDCD. Ledaren talade med Cunningham om NIDCD: s ansträngningar att en dag ha det bästa av två världar: en cancerterapi utan ökad risk för hörselnedsättning.

många typer av cancer kräver cisplatinbehandling, men finns det en typ av cancer som är mer mottaglig för cisplatininducerad hörselnedsättning?

hörselnedsättning förekommer sannolikt i alla cancerformer som behandlas med cisplatin. Cisplatin är det mest ototoxiska läkemedlet i klinisk användning. Det råkar också vara ett fantastiskt cancerläkemedel. Det används för att behandla en mängd olika fasta tumörer hos både barn och vuxna patienter med cancer. Förekomsten av cisplatininducerad hörselnedsättning varierar mycket, men cirka 50% av alla patienter som behandlas med cisplatin kommer att uppleva en betydande, permanent hörselnedsättning.

Vad handlar det om sminken av cisplatin som påverkar hörseln?

det är inte helt klart. Det finns andra platinabaserade kemoterapi läkemedel som också används för att behandla cancer som har samma platinatom i sin kärna som cisplatin. Dessa inkluderar oxaliplatin och karboplatin. Dessa andra läkemedel används också för att behandla fasta tumörer och är inte lika ototoxiska som cisplatin. I vissa rapporter ser du att dessa läkemedel rapporteras inte vara ototoxiska alls. Vi och andra har bevis som tyder på att skillnaden antagligen har att göra med hur väl drogerna kommer in i innerörat—innerörat har en barriär som kallas blod-labyrintbarriären som liknar blod-hjärnbarriären. Detta hindrar många droger från att komma in i innerörat på samma sätt som många droger inte kan komma in i hjärnan. Våra data tyder på att cisplatin lätt passerar blod-labyrintbarriären och kommer in i innerörat ganska enkelt.

Varför är innerörat så känsligt för cisplatin?

vi misstänker att det har att göra med det faktum att vi ser cisplatin komma in i innerörat, och då ser vi det inte lämna. När vi tittar på cisplatinupptag hos möss ser vi att de flesta organ tar upp cisplatin och sedan rensar det snabbt inom några timmar till några dagar. Men det inre örat tenderar att behålla cisplatin. Så, cisplatin kommer in i innerörat och då har innerörat inget sätt att få cisplatin tillbaka. Vi misstänker att denna oförmåga att rensa cisplatin från innerörat bidrar till den unika känsligheten hos innerörat för skador från detta läkemedel.

hur kan behandlande läkare modulera effekterna för patienter som genomgår cancerbehandling?

självklart måste patienter och onkologer arbeta tillsammans för att välja det bästa läkemedlet för cancer. Och för många cancerformer är det cisplatin. Det är ett bra läkemedel mot cancer. Det har använts sedan 1960-talet och det behandlar framgångsrikt många tumörtyper. Att välja ett annat läkemedel är ofta inte det mest fördelaktiga. Det finns nya rapporter från andra laboratorier som tyder på att ett läkemedel som kallas natriumtiosulfat minskar cisplatininducerad hörselnedsättning hos barn. Detta är ett läkemedel som det kliniskt används för att behandla cyanidförgiftning. Detta läkemedel måste administreras noggrant—timing är avgörande för att säkerställa att cisplatin kan vara effektivt som ett läkemedel mot cancer innan natriumtiosulfatet inaktiverar det. Det finns ett stort kliniskt behov av läkemedel som gör det möjligt för patienter att ta cisplatin utan att skada innerörat, så det här är något att hålla koll på.

finns det en viss typ av patient som är mer mottaglig för hörselnedsättning eller påverkar detta alla?

barn är mer mottagliga för cisplatininducerad hörselnedsättning än vuxna, och vi ser ofta allvarligare hörselnedsättning hos barn. Men det är inte att säga att vi aldrig ser en allvarlig cisplatin-inducerad hörselnedsättning hos en vuxen. Andra saker som kan påverka känsligheten för cisplatininducerad hörselnedsättning inkluderar den totala mängden cisplatin som krävs för att behandla patientens cancer. Ju mer cisplatin du tar, desto större är chansen att du får cisplatin-inducerad hörselnedsättning.

även samtidiga terapier är viktiga. Vissa cancerformer kräver behandling med cisplatin i samband med strålning. Om strålningen ligger nära örat—till exempel på huvud och nacke-kan strålningen öka känsligheten för cisplatininducerad hörselnedsättning. Vi studerar cisplatin-inducerad hörselnedsättning just nu hos patienter med huvud-och nackcancer. Detta är en cancer som behandlas med cisplatin kemoterapi i samband med strålning. Vi har en högre förekomst av cisplatininducerad hörselnedsättning hos de patienter som får strålning än vad vi skulle göra med en liknande dos, men utan strålningen. Dessa andra faktorer-ålder, den kumulativa dosen av cisplatin och närvaron eller frånvaron av samtidig strålning till huvudet—påverkar känsligheten för cisplatininducerad hörselnedsättning.

för alla cancerformer som behandlas med cisplatin är förekomsten av hörselnedsättning cirka 50%. Men vissa specifika cancerformer, särskilt barn som har cancer i mycket tidig barndom—säg yngre än 5 år—tenderar att ha en allvarligare cisplatininducerad hörselnedsättning och med högre förekomst.

kan barn som förlorar sin hörsel så ung återhämta det alls?

cisplatininducerad hörselnedsättning är inte reversibel. Självklart hos barn ser du fluktuationer i hörseln som har att göra med saker som mellanörsinfektioner, och det är återhämtningsbart. Den del av hörselnedsättningen som cisplatininduceras i sig är vid denna tidpunkt irreversibel. Men många laboratorier arbetar med hur man får däggdjurets inre öra att regenerera de delar av örat som skadas av cisplatin. Icke-däggdjur ryggradsdjur, som kyckling och fisk, kan regenerera den del av innerörat skadas av cisplatin, men däggdjur kan inte. tills vi kan regenerera innerörat, en hel del patienter med cisplatin-inducerad hörselnedsättning är kandidater för att höra habilitering och rehabilitering, inklusive hörapparater och cochleaimplantat.

i din senaste grand rounds-presentation på NIH påpekade du att vuxna ofta inte får hörselprov, men barn gör det. Skulle lägga till en audiolog till det tvärvetenskapliga cancervårdsteamet hjälpa till att rätta till detta?

övervakning av ototoxicitet är verkligen sällsynt hos vuxna som genomgår cisplatinbehandling. De flesta barn, även om de inte får ett baslinjehörningstest, kommer att få ett hörseltest efter att de genomgått cisplatinbehandling. Det är verkligen sällsynt att se robust ototoxicitetsövervakning hos vuxna, och det är viktigt eftersom om en vuxen inte har ett baslinjehörningstest och sedan upplever en hörselförändring, är det omöjligt att veta hur mycket hörselförändring har inträffat på grund av cisplatin. Vuxna kan ha en redan existerande hörselnedsättning från en livstid av bullerexponering eller från åldrande. I den situationen är det verkligen svårt för audiologen att veta hur mycket av hörselnedsättningen som orsakas av cisplatin när det inte fanns något baslinje audiogram.

en fördelaktig sak som behandlingsteam kan göra är att få det baslinje audiogrammet så att audiologen redan är ombord. Audiologen kan sedan varna den behandlande läkaren om det finns en signifikant förändring i hörseln, och då kan det åtminstone vara en konversation om huruvida läkemedlet kan ändras eller om en annan dos är lämplig. Att ha audiologen ombord innebär också att det finns någon där som kan konsultera om att behandla hörselnedsättningen. Att ha audiologen som en del av laget är verkligen fördelaktigt för patienten och onkologen. Just nu ser att robust ototoxicitetsövervakning är ganska sällsynt, särskilt hos vuxna.

finns det en medvetenhet bland patienter om hur cancerbehandling potentiellt påverkar hörseln?

förmodligen finns det mer diskussion om hörselnedsättning med barnfamiljerna. Min känsla är att vuxna patienter sällan har en konversation om cisplatin-inducerad hörselnedsättning om de inte faktiskt upplever hörselnedsättning, och då är skadan klar. En anledning är att cisplatin i många fall är det bästa läkemedlet. Och eftersom inte alla patienter får hörselnedsättning är tanken att vi väntar och ser vem som får en. Men detta är beroende av det kliniska vårdteamet om det finns en diskussion om cisplatininducerad hörselnedsättning före initiering av cisplatinbehandling.

vad är framtiden för forskning inom detta område?

det finns en ny spänning bland läkemedelsföretag och grundläggande forskare eftersom vi har kommit tillräckligt långt i vår förståelse av den grundläggande vetenskapen om cisplatin-inducerad hörselnedsättning att det finns en känsla av att vi har verktygen för att börja utveckla terapier för att minska den. Jag tror att vi kommer att kunna utveckla en terapi som inte kommer att störa den terapeutiska effekten av cisplatin och kommer att skydda innerörat och hörseln hos dessa patienter—den tidslinjen är nu i storleksordningen några år, inte några decennier.

Författaranteckningar