hantering av hyponatremi hos patienter med hjärtsvikt

användningen av Vaptans vid behandling av hyponatremi

AVP-åtgärder medieras av en interaktion mellan peptiden och en serie receptorer belägna på celler i hela kroppen. Vaptans är nonpeptidergic medel som blockerar interaktionen av AVP med dessa receptorer; de klassificeras enligt vilken receptor subtyp de påverkar. Som tidigare nämnts ökar aktiveringen av V2-receptorn på renala tubulära celler uppsamlingskanalpermeabiliteten för vatten och leder till reabsorption av fritt vatten.35 V1A-receptorn är belägen på vaskulära glatta muskelceller där den förmedlar en ökning av vasomotorisk ton. V1A-receptorer finns också på blodplättar och i myometrium där de förmedlar aggregering respektive livmoderkontraktion. Några av AVP-antagonisterna (t.ex. conivaptan) blockerar både V1A-och V2-receptorerna medan andra (t. ex. tolvaptan och lixivaptan) är selektiva för V2-receptorn.

Tolvaptan, ett v2-selektivt medel, har studerats omfattande vid hjärtsvikt såväl som hos patienter med hyponatremi på grund av olika orsaker. En av de första studierna utfördes i en grupp av 254 patienter med hjärtsvikt som randomiserades för att få tolvaptan i doser från 30 mg till 60 mg dagligen eller placebo.36 Tolvaptan vid alla studerade doser var förknippat med signifikant minskning av kroppsvikt och förbättring av tecken och symtom på hjärtsvikt. Alla doser var också associerade med en ökning av serumnatriumnivåerna i denna studie. Patienter som var hyponatremiska utgjorde 28% av studiepopulationen och dessa patienter upplevde den största ökningen av serumnatrium. Observera var det faktum att så tidigt som Dag 1 i studien hade 80% av tolvaptan (i motsats till 40% av placebo) patienter normalisering av deras serumnatriumnivåer. Dessa effekter inträffade utan signifikanta förändringar i blodtryck eller njurfunktion och de viktigaste biverkningarna som sågs var polyuri, muntorrhet och törst. Denna studie följdes av Activ i CHF-studien som inkluderade en något större population av 319 patienter (varav 21.3% var hyponatremic vid baslinjen) som var på sjukhus på grund av dekompenserad hjärtsvikt.17 genomsnittlig kroppsvikt minskade signifikant mer hos patienter som behandlades med tolvaptan jämfört med dem som fick placebo. Tolvaptanbehandlade patienter upplevde också ökningar av serumnatrium som var störst hos de patienter som var hyponatrema vid baslinjen. Dessa förändringar kvarstod under hela studiens varaktighet. Vid post hoc‐analys tenderade händelsefri överlevnad att vara längre för den kombinerade gruppen patienter som behandlades med tolvaptan jämfört med placebo men det fanns inga skillnader i frekvensen av rehospitalisering eller oplanerade besök för hjärtsvikt. Liksom i den första studien tolererades tolvaptan väl, med torr mun som den huvudsakliga biverkningen. Det fanns inga signifikanta hemodynamiska eller renala effekter.

effekten av vasopressinantagonism i hjärtsvikt outcome study med tolvaptan (EVEREST) studie randomiserade 4133 patienter på sjukhus för dekompenserad hjärtsvikt för att få antingen tolvaptan 30 mg dagligen eller placebo utöver deras standardbehandling. Det kortsiktiga målet med studien var att bedöma effekterna av terapi på en sammansatt slutpunkt för patientbedömd global klinisk egenskaper och viktminskning på dag 7 (eller vid tidpunkten för sjukhusavladdning) efter påbörjad behandling.37 resultaten från EVEREST visade att patienter som behandlades med tolvaptan hade större förbättring av den sammansatta primära slutpunkten. Denna effekt drevs av en större minskning av kroppsvikt med aktivt läkemedel. Även om förändringar i global klinisk status inte skilde sig mellan studiegrupperna, rapporterade tolvaptanbehandlade patienter signifikant större förbättring av andfåddhet vid Dag 1. I 1 (men inte den andra av Everests 2-komponentförsök) var det också en förbättring av ödem. Vid dag 1 och vid urladdning visade tolvaptangruppen med hyponatremi (definierat som ett serumnatrium under 134 mEq/L) signifikant större ökningar av serumnatrium än hos de hyponatrema placebobehandlade patienterna. Tolvaptan tolererades väl och allvarliga biverkningsfrekvenser var likartade mellan grupperna, utan överskott av njursvikt eller hypotoni.

patienter som var inskrivna i EVEREST följdes sedan i genomsnitt 9.9 månader på tolvaptan eller placebo för att bedöma effekterna av behandlingen på de dubbla primära slutpunkterna för dödlighet av alla orsaker (både överlägsenhet och icke‐underlägsenhet) och CV-död eller hjärtsvikt sjukhusvistelse.38 resultaten visade inga signifikanta skillnader i vare sig primär eller sekundär sjuklighet och mortalitet mellan tolvaptan-och placebobehandlade patienter. Hos EVEREST-patienter med baslinjeserumnatriumnivåer mindre än 134 mEq/L var det en signifikant ökning med 5,49 mEq/L 5,77 mEq/L (medelvärde SD) vid dag 7 eller urladdning, om tidigare, med tolvaptan, jämfört med 1.85 mEq / L 5,10 mEq / L i placebogruppen. Denna effekt observerades så tidigt som Dag 1 och bibehölls under 40 veckors behandling. Biverkningar var minimala. Sammantaget ökade tolvaptan törst och muntorrhet, men frekvenserna för större biverkningar var likartade i 2-grupperna.

två parallella multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier, kallade kollektivt studien av stigande nivåer av Tolvaptan i hyponatremi 1 och 2 (SALT‐1 och SALT‐2), undersökte effekten av tolvaptan på hypervolemisk och euvolemisk hyponatremi av olika orsaker.39 de 448 patienter som ingick i de 2 studierna tilldelades slumpmässigt antingen placebo eller tolvaptan med en dos på 15 mg dagligen (ökade till 30 mg och därefter 60 mg vid behov, beroende på serumnatriumkoncentrationer) och följdes under en 30-dagarsperiod. Befolkningen inkluderade 138 patienter (31%) med kronisk hjärtsvikt som orsak till hyponatremi med resten av befolkningen uppdelad mellan patienter med cirros eller syndrom av olämpligt antidiuretiskt hormon hypersekretion (SIADH) och andra orsaker till hyponatremi. De 2 primära slutpunkterna för alla patienter var förändringen i det genomsnittliga dagliga området under kurvan för serumnatriumkoncentrationen från baslinjen till dag 4 och förändringen från baslinjen till dag 30. Som visas i Figur 3 ökade serumnatriumkoncentrationerna signifikant mer i tolvaptangruppen än i placebogruppen under de första 4 dagarna och efter hela 30 dagars behandling. En planerad analys av SALTSTUDIERNA visade att korrigering av hyponatremi med tolvaptan var associerad med signifikant förbättring av självrapporterad mental status, särskilt hos patienter med markant hyponatremi eller SIADH. Förbättringar i poäng för mental hälsa var positivt korrelerade med förändringar i serum i både tolvaptan‐och placebogrupperna och vändes efter avslutad behandling, vilket tyder på att hyponatremiassocierade försämringar i mental funktion kan förbättras avsevärt genom att höja serumet . De viktigaste biverkningarna med tolvaptan inkluderade ökad törst, muntorrhet och ökad urinering. Tolvaptan har godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av euvolemisk och hypervolemisk hyponatremi.

Figur 3

genomsnittliga serumnatriumkoncentrationer enligt dagen för patientbesök i salt‐1 och SALT-2-försöken. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolvaptan, en selektiv oral vasopressin v2-receptorantagonist, för hyponatremi. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Upphovsrätt 2006 Massachusetts Medical Society. Alla rättigheter förbehållna. Asterisker indikerar P < 0, 001 för jämförelsen mellan tolvaptan-och placebobehandlade patienter. Dolkar indikerar P < 0, 01 för jämförelsen mellan tolvaptan och placebo. Tolvaptan avbröts dag 30. Cirklar betecknar patienter som får tolvaptan och kvadrater betecknar patienter som får placebo. Horisontella linjer indikerar den nedre gränsen för det normala intervallet för serumnatriumkoncentrationen. Vertikala linjer indikerar slutet av behandlingsperioden. HN betecknar hyponatremi. Förkortning: SALT‐1 / SALT-2, studie av stigande nivåer av Tolvaptan i hyponatremi 1 och 2.

Lixivaptan är en annan selektiv v2-receptorantagonist som har studerats hos patienter med hjärtsvikt.40 i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, stigande singeldosstudie fick 42 patienter som krävde diuretika med mild till måttlig hjärtsvikt antingen placebo eller doser av lixivaptan från 10 mg till 400 mg. Med undantag för patienter som fick 10 mg‐dosen gav lixivaptan en signifikant och dosrelaterad ökning av urinvolymen under en 4-timmarsperiod jämfört med placebo. Under 24 timmar var ökningen av urinvolymen större med lixivaptan än med placebo och dessa ökningar åtföljdes av signifikanta ökningar av utsöndring av löst vatten. Vid högre doser av lixivaptan ökade serumnatriumnivåerna signifikant. Läkemedlet tolererades hos dessa patienter och biverkningar tenderade att vara milda. Behandlingen av hyponatremi baserad på Lixivaptan i NYHA Class III / IV Cardiac Patient Evaluation (BALANCE Study) är en pågående studie som är utformad för att utvärdera om lixivaptan är ett effektivt och säkert medel för att öka serumnatrium hos patienter med hjärtsvikt som är volymöverbelastade och har hyponatremi. De sekundära slutpunkterna i BALANSSTUDIEN inkluderar dödlighet av alla orsaker, CV-effekter, HF-sjukhusvistelse och akut förändring i kroppsvikt.

den kombinerade V1A-och V2-receptorantagonisten conivaptan har godkänts av FDA för behandling av euvolemisk och hypervolemisk hyponatremi. De akuta hemodynamiska effekterna studerades hos 142 patienter med NYHA klass III och IV hjärtsvikt. Administrering av 20 mg eller 40 mg conivaptan minskade signifikant lungartärkil och höger förmakstryck under 3‐timmars till 6‐timmarsintervallet efter intravenös administrering och ökade signifikant urinproduktionen på ett dosberoende sätt under de första 4 timmarna efter dosen.41 i en annan studie tilldelades 170 patienter på sjukhus för förvärrad hjärtsvikt slumpmässigt till behandling med conivaptan (20 mg laddningsdos följt av 2 på varandra följande 24‐timmars kontinuerliga infusioner på 40, 80 eller 120 mg/dag) eller placebo utöver deras standardbehandling.42 vid 24 timmar hade varje dos av conivaptan ökat urinproduktionen signifikant mer än placebo med skillnaden i genomsnitt 1, 0 till 1, 5 L. Den genomsnittliga ökningen av serumnatrium vid 24, 48 och 72 timmar var signifikant högre i var och en av conivaptangrupperna jämfört med placebogruppen. Vid 48 timmar ökade conivaptan serumnatrium med 2, 25 mmol/L till 3, 27 mmol/L Mer än placebo. Conivaptan tolererades väl hos dessa patienter med hjärtsvikt på sjukhus. Reaktioner på infusionsstället för detta läkemedel som ges intravenöst var den vanligaste biverkningen och administrering av läkemedlet var inte associerat med kliniskt viktiga förändringar i vitala tecken, elektrolytstörningar eller hjärtrytm.

effekterna av conivaptan på serumnatriumnivåer utvärderades hos 84 inlagda patienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi definierad som ett serumnatrium mellan 115 mEq/ till 129 mEq/L. 43 dessa patienter fick antingen intravenös placebo eller conivaptan administrerad som en 30‐minuters, 20 mg laddningsdos följt av en 96‐timmars infusion av antingen 40 mg/dag eller 80 mg/dag. Resultaten som visas i Figur 4 visar att båda conivaptandoserna var associerade med mycket signifikanta ökningar under natrium‐tidskurvan under 4‐dagarsbehandlingen. Från baseline till slutet av behandlingen ökade serumnatrium med 0, 8 0, 8 mEq/L med placebo jämfört med 6, 3 0, 7 mEq/L och 9, 4 0, 8 mEq/L med 40 mg och 80 mg doser av conivaptan. Conivaptan tolererades i allmänhet väl, även om reaktioner på infusionsstället ledde till att 1 (3%) och 4 (15%) av patienterna fick conivaptan 40 mg/dag respektive 80 mg/dag avbröts.

Figur 4

(a) Medelserum och (b) medelförändring (ls) från baslinjen i serum vid baslinjen (timme 0) och varje mättid. T-staplar indikerar SE. * P = 0,025; P = 0.034; P = 0,002; P = 0,008; P < 0,001.

vaptans övergripande säkerhetsprofil har varit bra. De flesta av de negativa effekterna inklusive törst, muntorrhet och andra har varit mindre och dessa medel har i allmänhet endast minimala effekter på blodtryck och njurfunktion. Dessutom demonstrerades den långsiktiga säkerheten och toleransen för tolvaptan i EVEREST‐försöket. En teoretisk oro för användningen av vaptans för att behandla hyponatremi är att snabb korrigering av hyponatremi med en hastighet av >12 mEq/L under 24 timmar kan orsaka osmotisk demyelinisering av hjärnstrukturer med allvarliga neurologiska konsekvenser. Hos mottagliga patienter (inklusive patienter med svår undernäring, alkoholism eller framskriden leversjukdom) har det rekommenderats att natriumnivåerna korrigeras i en lägre takt. Det rekommenderas också att läkemedlen initieras på sjukhus och att serumnatrium övervakas under behandlingen.