Hur möss hjälper till att anpassa cancerbehandling

immunterapi representerar en av nästa gränser för behandling av cancer. Används först mot lymfom och bröstcancer, immunterapi används nu och testas mot ett brett spektrum av andra cancertyper.

ändå måste många hinder fortfarande övervinnas innan immunterapi står med kemoterapi, strålbehandling och kirurgi som en viktig pelare för cancerbehandling. Vi måste ta reda på varför immunterapi är effektiv hos endast 20 procent till 30 procent av patienterna. Vi måste förstå varför procedurer som CAR – T-terapi, som omprogrammerar en individs egna immunceller för att spåra och döda cancer, kan orsaka allvarliga och ibland dödliga biverkningar. Och vi behöver sätt att bestämma vilka kombinationer av immunterapi och kemoterapi eller strålbehandling som är bäst för varje individ med cancer.

att komplicera dessa problem är det faktum att immunsystemet och cancer är båda mycket specifika för varje individ. Faktum är att två personer med till synes liknande tumörer som växer i samma del av kroppen kan uppleva väldigt olika resultat från behandlingen.

annons

ett av de bästa sätten att utforska dessa skillnader är att studera dem på möss.

möss får ibland skulden för besvikelser i cancerforskning, till exempel när behandlingar som var lovande i musstudier gör dåligt i kliniska prövningar. Men när vi lär oss mer om de komplexa interaktionerna mellan cancer och immunsystemet har behovet ökat för enkla modeller som möjliggör forskning om en begränsad uppsättning faktorer i en kontrollerad miljö. Studier på möss kan vara en värdefull prediktor för klinisk framgång så länge musmodeller utvecklas med vetenskapen.

annons

Xenograftmöss är möss i vilka en mänsklig tumör har implanterats. Dessa möss har varit ett värdefullt verktyg i cancerforskning i mer än ett decennium. Men deras användbarhet i immunterapi är begränsad. För att en mänsklig tumör ska slå rot och växa i en mus måste djurets immunsystem inaktiveras så att det inte känner igen den implanterade tumören som främmande och avvisar den. Medan det fungerar bra för att testa kemoterapier, kan en immunterapi inte testas i en mus utan immunförsvar.

lyckligtvis har forskare utvecklat sätt att introducera komponenter i det mänskliga immunsystemet i möss som är genetiskt modifierade för att inte ha något eget immunsystem. Dessa så kallade humaniserade möss avvisar inte en mänsklig tumör och, med ett immunsystem på plats, kommer att svara på immunterapi.

när implanterad med en tumör borttagen från en patient är humaniserade möss på många sätt stand-ins för den personen. Kallade Patient härledda xenografter, dessa djur kan visa sig vara mer realistiska modeller än möss implanterade med de standardiserade, skålvuxna cancercellerna som traditionellt har använts för klinisk forskning.

i teorin kan humaniserade möss användas för att leverera verkligt personlig cancervård. Varje patient kan en dag få sin tumör implanterad i flera humaniserade möss, som sedan skulle behandlas med olika kombinationer av kemoterapi och immunterapi för att bestämma den mest effektiva.

i praktiken har dock de flesta patienter inte tid eller pengar att följa en sådan strategi. Istället skapar forskare hundratals tumörlinjer i humaniserade möss som fångar så mycket av den genetiska mångfalden av mänskliga cancerformer som möjligt. Eftersom cancerens gener är nyckeln till att avgöra om det kommer att svara på ett visst läkemedel, bör testning av en enda behandling eller kombination av behandlingar på dessa möss ge värdefulla data om vilka läkemedel som kommer att fungera för vilka patienter. Det härdar en era av verkligt precisionsdrivna verktyg.

mitt företag, Charles River Laboratories, testar redan cancerimmunterapier mot tumörer från mer än 550 patienter som har transplanterats i rader av humaniserade möss. Dessa studier kommer att låta oss se subtila skillnader i effektivitet, biverkningar och dosresponser som orsakas av de olika mutationerna som ligger bakom dessa tumörer och hur de interagerar med det mänskliga immunsystemet. De kommer att hjälpa oss att förfina CAR – T-Terapi och andra metoder som är beroende av immunsystemet och identifiera genetiska markörer som indikerar cancerens mottaglighet för en viss behandling.

humaniserade möss kommer att öka framgångsgraden för droger i mänskliga försök, minska kostnaden för att föra nya läkemedel till marknaden och utöka arsenalen av vapen som läkare kan distribuera mot cancer. De kommer också att ge läkare bättre information om vilka vapen de ska välja när de möter en viss fiende, vilket ökar patienternas chanser att slå sin cancer.

national cancer moonshot har erkänt löftet om immunterapi och de utmaningar det står inför, vilket gör det till en av 10 prioriteringar för framsteg under de kommande fem åren. “Nuvarande immunterapibehandlingar representerar bara toppen av isberget av vad som är möjligt”, skrev MoonShots blue ribbon-panel i September “och mänskliga studier med nyutvecklade, banbrytande tekniker är nyckeln till ytterligare framsteg.”

det råder ingen tvekan om att mänskliga studier kommer att vara väsentliga för immunterapiens framsteg. Men möss förtjänar också en plats i immunterapiforskningsagendan.

Aidan Synnott är verkställande direktör för discovery oncology vid Charles River Laboratories, där han övervakar företagets oncology discovery services-webbplatser.