Intravenös klonidin: en användbar och Säkerhetssedering för kritiskt sjuka barn

sikta

för att bestämma användbarhet och säkerhet för intravenös infusion av klonidin hos kritiskt sjuka barn.

metoder

prospektiv observationsstudie med ett enda centrum från januari 2013 till December 2014. PICU från sjukhuset Sant Joan D.

resultat

73 patienter inkluderades. Medianålder 7,9 månader. Orsaker till upptagande: andningsfel (42,5%) och post-hjärtkirurgi (30,1%). Median PICU vistelsens längd: 14 dagar. 72 patienter intuberades. Mediandagarna för klonidinanvändning var 4. Anledning till att välja klonidin: för att förbättra tidigare sedering. Vi hittade inga större biverkningar men några asymptomatiska bradykardi.

slutsatser

klonidin verkar vara ett bra alternativ för sedering hos kritiskt sjuka barn.

nyckelord

klonidin, sedering, kritiskt sjukt barn

introduktion

kritiskt sjuka barn som är inlagda på pediatrisk intensivvårdsavdelning (PICU) får ofta analgesi och sedering för smärta, komfort och säkerhet. Dessutom inkluderar de nya målen för sedering underhåll av det neuromuskulära systemets funktion tidigt efter ventilationsstöd, synkronisering av patienten till ventilatorn och minimering av cirkulationsbiverkningar samtidigt som patientens komfort och kognitiva förmågor balanseras .

opioider och bensodiazepiner administreras oftast, men långvarig användning av dessa läkemedel är förknippad med tolerans och tillbakadragande, undertryckande av andningsdrift med långvarig ventilation, förstoppning och försenad enterisk utfodring .

klonidin är en blandad alfa-1-och alfa-2-adrenoceptoragonist med en dominerande alfa-2-verkan . Det har en lugnande effekt medierad genom bindning till postsynaptiska alfa-2-receptorer i pontine locus ceruleus, vilket reducerar noradrenerg utgång och därigenom underlättar avfyrning av hämmande neuroner, huvudsakligen gamma-aminosmörsyrasystemet. Klonidin har en analgetisk verkan genom bindning till alfa-2-receptorer i dorsalhornet och supra-spinala ställen och därigenom minskar frisättningen av P-substans . Det orsakar också perifer vasodilatation och en minskning av systoliskt blodtryck, hjärtfrekvens och hjärtproduktion genom att minska sympatisk nervsystemaktivitet. Klonidin har varierande grad av affinitet för andra cellulära komponenter som kallas Nonadrenerga Imidazolinbindningsställen (NAIBS). Det verkar som om den hypotensiva effekten av klonidin skulle vara mer skyldig till deras affinitet för en typ av NAIBS, kallade I1-receptorer .

eftersom klonidin är lipidlösligt tränger det in i blod-hjärnbarriären för att nå hypotalamus och medulla . Det kräver inte omvandling till ett annat ämne före dess verkan och ca 20-40% är bunden till protein. 50% av läkemedlet metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter som utsöndras i urinen med en halveringstid på 8-18 timmar .

klonidin kan ge dosberoende sedering med kardiovaskulär stabilitet och en märkbar brist på läkemedelstolerans och tillbakadragande. Dessa attribut tyder på att klonidin kan vara ett användbart kontinuerligt intravenöst lugnande medel hos det kritiskt sjuka barnet .

användningen av klonidin i barnläkemedel har ökat under de senaste 10-15 åren . Flera studier beskriver de fördelaktiga effekterna av klonidin för premedicinering vid pediatrisk anestesi, förebyggande av uppkomst agitation, förlängning av postoperativ analgesi som ett komplement till regionalbedövning, minskning av förekomsten av postoperativ kräkningar och behandling av uppkomst delirium . Klonidin kan också användas vid behandling av opiatuttag, uppmärksamhetsunderskott/hyperaktivitetsstörning, Tourettes syndrom, schizofreni och Korsakoff syndrom .

rapporter om dess användning som intravenös lugnande och smärtstillande medel hos spädbarn och i PICU har emellertid inte undersökts tillräckligt .

det första syftet med denna studie var att beskriva användningen av intravenös klonidininfusion tillsammans med andra lugnande medel. Biverkningar av klonidin registrerades också i vår studie, vilket var det andra syftet.

material och metoder

Detta är en enda centrum, prospektiv, observationsstudie för att undersöka effekten och säkerheten av intravenös infusion av klonidin hos kritiskt sjuka patienter.

studien genomfördes från januari 2013 till December 2014 på den pediatriska intensivvårdsavdelningen från ett tertiärt vårdsjukhus (Hospital Sant Joan de d Brasiliu) i Barcelona (Spanien).

vi inkluderade alla patienter som behandlades med kontinuerlig infusion av klonidin som antogs till PICU. Vi har inga uteslutningskriterier.

de insamlade uppgifterna inkluderade kön, ålder, pediatrisk risk för dödlighet (PRISM), anledning till inträde, vistelsens längd på PICU, dagar med mekanisk ventilation och inotroper, klonidin maximal och minsta dos, anledning till val, anledning till tillbakadragande och samtidig sedering.

enligt vårt protokoll börjar vi intravenös klonidin som ett tillägg till sedering efter 7 dagars intubation i syfte att avvänja andra lugnande medel och som förebyggande av tillbakadragande. Det används också hos hemodynamiskt instabila patienter (definierat som blodtryck mindre än 10: e percentilen) som ett första alternativ istället för midazolam eller när våra patienter har varit instabila efter att midazolam startades.

denna studie godkändes av den lokala etikutskottet. Skriftligt informerat samtycke erhölls från alla föräldrar.

statistik

kategoriska variabler uttrycktes som procentandelar och kontinuerliga variabler som medianer med 25-75 interkvartilintervall. Vi använde Studentens t-test eller Wilcoxon-test för att jämföra medianerna, beroende på fördelningen. Statistisk signifikans definierades vid p

resultat

orsakerna till att stoppa klonidin var: före extubation hos 12 patienter (16,4%), långsamt minskning av doserna och förändring till oral administrering hos 52 (71,2%) och patientens död av andra orsaker hos 5 (6,8%). Hos 4 patienter (5.5%) klonidin avbröts på grund av sinusbradykardi (hjärtfrekvens mindre än 10: e percentilen) som försvann efter avslutad behandling. Dessa patienter har inga andra orsaker till bradykardi.

det fanns ingen allvarlig negativ effekt av klonidin på hjärtrytmen. Klonidin orsakade inte lågt blodtryck vilket resulterade i ytterligare inotropiskt behov av att nå målblodtrycket.

diskussion

såvitt vi har granskat är den aktuella studien en av de största prospektiva undersökningarna av intravenös klonidinadministration fokuserad på kritiskt sjuka barn. Under de senaste åren har dock en ökning av studier om användningen av alfa-agonister setts, vilket framgår av den systematiska översynen som nyligen publicerades i litteraturen . Uppgifterna är mycket heterogena, vilket förhindrar att man får goda slutsatser.

enligt vår erfarenhet använde vi intravenös klonidin till ett stort antal pediatriska patienter med ett brett spektrum av ålder och patologi; de två främsta orsakerna till antagning var emellertid andningsfel och post-hjärtkirurgi.

klonidin används regelbundet som smärtstillande och lugnande medel i UK PICU . Konsensusriktlinjer för sedering och analgesi hos kritiskt sjuka barn rekommenderar en dos intravenös klonidin på 0,1-2 mcg/kg/h . I vår studie använde vi ett dosintervall upp till 3 mcg/Kg/h. medan vi inte identifierade signifikanta biverkningar vid de högre doserna vi använde, hindrar vår lilla provstorlek oss från att dra slutsatser om säkerhet vid de högsta doserna.

den främsta orsaken till att använda klonidin var att förbättra tidigare sedering (80,8%), som det beskrevs i kritisk vårdinställning . Klonidin har en mångfacetterad profil: sedering i kombination med arousability och bevarande av andningsdrift möjliggör användning av moderna ventilationstekniker med reducerat intratorakalt tryck och därför bättre avvänjning från mekanisk ventilation. Pichot, et al. beskriver också en minskning av syreförbrukningen, bevarande av njurfunktionen, minskning av proteinmetabolism, minskning av arteriell impedans, förbättring av vänster ventrikulär prestanda, bevarande av vaskulär reaktivitet mot exogena aminer, bevarande av hjärtbaroreflexreaktivitet, bevarande av vasomotorisk baroreflexaktivitet i kombination med ett sänkt tryck börvärde, och förbättring av vävnadsperfusion .

vi använde också intravenös klonidin som förebyggande av abstinens (11%). I vissa studier visade sig vara ett effektivt smärtstillande och lugnande medel och det säkerställde hemodynamisk stabilitet genom att minska abstinenssymptom som hypertoni, takykardi och feber efter kardiovaskulär kirurgi hos spädbarn behandlade med midazolam och fentanyl, i åldern 0-24 månader .

de viktigaste studierna publicerades 2014 av Wolf, et al. och Hunseler, et al., som drog slutsatsen att klonidin som intravenös kontinuerlig infusion är ett bra alternativ i kombination med andra lugnande medel . Våra patienter fick andra lugnande medel associerade med klonidin som opiater eller bensodiazepiner, vilket gjorde det möjligt att minska dosen av dessa läkemedel avsevärt.

minskningen av sedering efter föreningen av intravenös klonidin var särskilt signifikant i opiater, bensodiazepiner, propofol och levomepromazin, läkemedel som kan ha viktiga biverkningar. Detta faktum är särskilt relevant eftersom det gör det möjligt för oss att förbättra den globala säkerhetsprofilen hos våra patienter.

i den första studien utförd av Wolf, et al. , de behandlade 61 patienter med klonidin jämfört med 59 patienter behandlade med midazolam i en randomiserad, dubbelblind studie. De drar slutsatsen att klonidin sannolikt kommer att vara ett kostnadseffektivt lugnande medel i PICU i jämförelse med midazolam. Rebound hypertoni verkade inte vara ett signifikant problem, men på grund av dess effekter på hjärtfrekvensen måste särskild kardiovaskulär uppmärksamhet tas under lastning och tidig infusionsfas.

i den andra studien, utförd av H Auctorinseler , registrerade de 212 nyfödda och spädbarn yngre än 2 år i en randomiserad och dubbelblind studie. Patienterna fick klonidin (100) eller placebo (112) på Dag 4 efter intubation, och fentanyl och midazolam justerades för att uppnå en definierad nivå av analgesi och sedering. Författarna drar slutsatsen att en kontinuerlig infusion av klonidin (1 mcg/kg/h) hos ventilerade nyfödda minskade fentanyl-och midazolam-efterfrågan med djupare nivåer av analgesi och sedering utan betydande biverkningar. Enligt dessa studier verkar klonidin vara ett bra alternativ för att minska dosen av lugnande medel, som vi observerade i vår studie.

i en annan studie, utförd av Ambrose , gav intravenös klonidin i kombination med midazolam dosberoende sedering hos ventilerade kritiskt sjuka barn utan negativa effekter på kardiovaskulär prestanda och uppnådde tillfredsställande sederingspoäng. Det är viktigt eftersom femtiofyra av våra patienter krävde inotrop behandling och att säkerställa hemodynamisk stabilitet är ett viktigt faktum när man bestämmer vilket lugnande medel som är lämpligt för varje patient. Även om en av effekterna av klonidin är hypotoni, har vi inte observerat det i vår studie. Förmodligen undvikde det faktum att många patienter genomgick inotropisk behandling denna effekt, trots att de inte behövde öka doserna avsevärt.

Duffet, et al. studerade effekterna av oral klonidin (5 mcg/kg) hos mekaniskt ventilerade barn. De registrerade barn i åldern 1 månad till 18 år i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad pilotstudie. De drar slutsatsen att klonidin kan vara ett bra adjuvans för sedering hos dessa patienter . Även om det finns olika administreringsvägar fokuserade vår studie på intravenös infusion. Fördelarna och nackdelarna verkar vara likartade.

Lowery, et al. har rapporterat en långvarig användning av cirka fyra och en halv månad hos en kritiskt sjuk nyfödd som ett tillägg för sedering och smärtlindring .

utseendet av atrioventrikulärt block har upprepade gånger beskrivits som en bieffekt av klonidin . Klonidin leder till sinusbromsning och depression av nodal ledning, vilket är av mindre betydelse än de som observerats efter administrering av beta-blockerare. Förlängning av PR-intervallet är mer framträdande när baslinjen PR-intervallet är långt .

Dawson rapporterade en fallstudie av en 10-årig pojke med sinusdysrytmi, bradykardi (hastighet 46 slag/minut), första gradens hjärtblock och flera icke-ledda P-vågor. 1994 beskrev Chandran onormala EKG-fynd hos barn som tog relativt låga doser klonidin . Men Kofoed, et al. demonstrerade nödvändigheten av EKG för behandling vid bedömning av hjärteffekter och svårigheten att separera läkemedelsinducerade förändringar från variabilitet som inte är relaterad till läkemedelseffekter. I sin studie observerade de flera avvikelser som kan ha tillskrivits hjärteffekter av klonidin i frånvaro av förbehandlingsdata och viss variation som inte berodde på läkemedelseffekter utan på variation i mätning av EKG över tiden.

i vår studie upplevde vi inga allvarliga biverkningar av klonidin på hjärtrytmen, och även om klonidin stoppades efter sinus bradykardi hos fyra patienter var det asymptomatiskt och löst efter avslutad behandling, vilket också har beskrivits i literatura . Dessa patienter hade samma ålder och fick liknande doser klonidin än de som inte led bradykardi.

den respiratoriska depressiva effekten har beskrivits vid klonidinförgiftning hos barn 19 och flera fallrapporter som beskriver apnea hos prematura spädbarn, ex-prematura spädbarn och nyfödda i samband med kaudal klonidin .

denna studie har vissa begränsningar. Den första är att våra data är baserade på en enda sjukhusstudie gjord med en relativt liten provstorlek som saknade statistisk kraft. Vi använde inte sederings – /uttagspoäng för att utvärdera läkemedlets effektivitet vid tidpunkten för studien, bara läkarens bedömning. För närvarande har användningen av dessa poäng standardiserats i vår enhet. För det andra jämförde vi inte klonidin med dexmedetomidin, eftersom vi inte hade detta läkemedel på vårt sjukhus. Det finns inga jämförelser mellan klonidin och dexmedetomidin i litteraturen när det gäller effektivitet eller biverkningar, bara jämförelser av varje läkemedel separat med resten av lugnande medel. Det kan vara en intressant punkt att studera. Slutligen, inte en randomiserad studie, har vi inte jämfört effektiviteten av detta läkemedel jämfört med andra lugnande medel.

ytterligare prospektiva studier av klonidin som ett kompletterande lugnande medel är motiverade och bör inkludera strikt reglering av samtidigt administrerade opioider och bensodiazepiner för att minimera variablerna som kan förvirra tolkningen av patientens svar.

slutsats

klonidin i kontinuerlig intravenös infusion är ett bra läkemedel för användning som lugnande medel eller för behandling av abstinenssyndrom. Dessutom minskar det signifikant andra lugnande läkemedel som kan ha viktiga biverkningar. Det finns liten erfarenhet i vår miljö, men det verkar vara ett säkert läkemedel.

etiskt godkännande

denna studie godkändes av den lokala etikutskottet. Skriftligt informerat samtycke erhölls från alla föräldrar.

ekonomiskt stöd

behövs inte.

intressekonflikt

ingen deklarerad.

1. Pichot C, Ghignone M, Quintin L (2012) Dexmedetomidin och klonidin: från andra till första linjens lugnande medel i kritisk vård? J Intensivvård Med 27: 219-237.
2. C, Balling G, Rohlig C, Blickheuser R, Trieschmann U, et al. (2014) kontinuerlig infusion av klonidin hos ventilerade nyfödda och spädbarn: En randomiserad kontrollerad studie. Pediatr Crit Vård Med 15: 511-522.
3. Duffett M, Choong K, Foster J, Cheng J, Meade MO, et al. (2014) klonidin i sedering av mekaniskt ventilerade barn: en pilot randomiserad studie. J Crit Vård 29: 758-763.
4. Basker S, Singh G, Jacob R (2009) klonidin i barnläkare – en recension. Indiska J Anaesth 53: 270-280.
5. Ambrose C, försäljning S, Howells R, Bevan C, Jenkins I, et al. (2000) intravenös klonidininfusion hos kritiskt sjuka barn: dosberoende lugnande effekter och kardiovaskulär stabilitet. Br J Anaesth 84: 794-796.
6. Pickard a, Davies P, Birnie K, Beringer R (2014) systematisk granskning och meta-analys av effekten av intraoperativa ovarie2-adrenerga agonister på postoperativt beteende hos barn. Br J Anaesth 112: 982-990.
7. Guyenet PG (1997) är den hypotensiva effekten av klonidin och relaterade läkemedel på grund av imidazolinbindningsställen? Am J Physiol 273: 1580-1584.
8. Lowery R, Zuk J, Polaner DM (2005) långvarig användning av klonidin hos ett kritiskt sjukt barn. Barnläkare 15: 694-698.
9. Malviya S, Voepel-Lewis T, Ramamurthi RJ, Burke C, Tait AR (2006) klonidin för förebyggande av uppkomst agitation hos små barn: effekt och återhämtningsprofil. Barnläkare 16: 554-559.
10. Bergendahl H, L Ubicnnqvist PA, Eksborg S (2006) klonidin i pediatrisk anestesi: granskning av litteraturen och jämförelse med bensodiazepiner för premedicinering. Acta Anestesiol Scand 50: 135-143.
11. Bergendahl H, Lonnqvist PA, Eksborg S (2005) klonidin: ett alternativ till bensodiazepiner för premedicinering hos barn. Curr Opin Anestesiol 18: 608-613.
12. Tryba m, Gehling M (2002) klonidin-ett potent analgetiskt adjuvans. Curr Opin Anestesiol 15: 511-517.
13. Blackburn L, Ottaway K, Anderson BJ (2014) effekten av klonidin på sedering efter adenotonsillektomi: en prospektiv revision. Barnläkare 24: 1268-1273.
14. Pohl-Schickinger A, Lemmer J, Hubler M, Alexi-Meskishvili V, Redlin M, et al. (2008) intravenös klonidininfusion hos spädbarn efter kardiovaskulär kirurgi. Paediatr Anaesth 18: 217-222.
15. han är en av de mest kända i världen. (2016) effekt av macau2-agonister för sedering i pediatrisk kritisk vård: en systematisk granskning. Pediatr Crit vård med 17: e66-e75.
16. Jenkins IA, Playfor SD, Bevan C, Davies G, Wolf AR (2007) nuvarande sederingspraxis i Storbritannien i pediatrisk intensivvård. Paediatr Anaesth 17: 675-683.
17. det finns många olika typer av spel. (2006) Konsensusriktlinjer om sedering och analgesi hos kritiskt sjuka barn. Intensivvård Med 32: 1125-1136.
18. han är en av de mest kända och mest kända i världen. (2014) prospektiv multicenter randomiserad, dubbelblind ekvivalensstudie som jämför klonidin och midazolam som intravenösa lugnande medel hos kritiskt sjuka barn: studien SLEEPS (Safety profiLe, Efficacy and Equivalence in Paediatric intensive care Sedation). Hälsa Technol Bedöma 18: 1-212.
19. Olsson JM, Pruitt AW (1983) hantering av klonidinintag hos barn. J Pediatr 103: 646-650.
20. Anderson RJ, Hart GR, Crumpler CP, Lerman MJ (1981) överdosering av klonidin: rapport om sex fall och granskning av litteraturen. Ann Emerg Med 10: 107-112.
21. Kofoed L, Tadepalli G, Oesterheld JR, Awadallah S, Shapiro R (1999) fallserie: klonidin har inga systematiska effekter på PR-eller QTc-intervall hos barn. J Am Acad Barn Adolesc Psykiatri 38: 1193-1196.
22. Maloney MJ, Schwam JS (1995) klonidin och plötslig död. Pediatrik 96: 1176-1177.
23. Larsson PG, Eksborg S, Lonnqvist PA (2015) förekomst av bradykardi vid ankomst till operationssalen efter oral eller intravenös premedicinering med klonidin hos barn. Pediatr Anesth 25: 956-962.
24. Galante D (2005) preoperativ apnea i ett för tidigt spädbarn efter kaudalt block med ropivakain och klonidin. Barnläkare 15: 708-709.
25. Breschan C, Krumpholz R, Likar R, Kraschl R, Schalk HV (1999) kan en dos av 2mikrog.kg (-1) caudal klonidin orsakar andningsdepression hos nyfödda? Barnläkare 9: 81-83.
26. Bouchut JC, Dubois R, Godard J (2001) klonidin i prematur-spädbarn caudal anestesi kan vara ansvarig för postoperativ apnea. Reg Anesth Smärta Med 26: 83-85.