Kirala läkemedel
under de senaste åren har det skett ett ökande antal kirala nya kemiska enheter (nce) som går in i läkemedelsföretagens pipeline. De flesta av dessa nce innehåller bara ett asymmetriskt centrum, så två enantiomerer av läkemedlet är teoretiskt tillgängliga. Det är välkänt att ibland bara en av enantiomererna har en terapeutisk effekt medan den andra kan ha en helt annan effekt, ingen effekt alls eller till och med ha oönskade biverkningar. Det kontinuerliga intresset för att utveckla rena kirala läkemedel ökar utvecklingen av nya asymmetriska syntesmetoder, men ibland fokuserar fokus på denna utveckling moln eller till och med försummar vanliga metoder.
kirala läkemedel
denna försummelse kommer från ett antal skäl, inklusive vetenskapliga och marknadsföringskomponenter, men ibland också okunnighet om fina punkter i utvecklingen av kommersiella droger. En känd trend under de senaste åren har marknadsfört enstaka enantiomerer av kända racemiska blandningar, med stora försäljningsframgångar som escitalopram (1) och esomeprazol (2); men från denna punkt har tanken på asymmetrisk syntes som en nyckel, väsentlig del av läkemedelsupptäcktsprocessen från början utvidgats. Emellertid finns tre alternativ tillgängliga för att erhålla den önskade enantiomeren av en förening: för det första enantioselektiv syntes av föreningen; för det andra, kiral preparativ HPLC; och för det tredje en klassisk racemisk upplösning av blandningen.
men ur ekonomisk synvinkel kan den bästa lösningen vara den asymmetriska syntesen, men utveckling av asymmetriska metoder är vanligtvis meningsfullt för projektets utvecklingsstadier, där kostnaden är allt, det tar tid och ansträngning. En stor betoning har gjorts på utveckling av asymmetriska homogena katalysatorer och biokatalysatorer (dvs. enzymer), men för de prekliniska prövningarna behövs satser om hundratals gram enantiomeriskt ren förening snabbt, ett problem som utvecklingen står inför varje dag.
några ytterligare punkter måste beaktas när man balanserar en asymmetrisk syntes mot en racemisk syntes:
1. Det kan vara bättre att prova båda enantiomererna först. I allmänhet är det viktigare att utvärdera båda enantiomererna kliniskt och överväga att utveckla endast en när båda enantiomererna är farmakologiskt aktiva men skiljer sig avsevärt i styrka, specificitet eller maximal effekt än när en isomer är väsentligen inert.’ (3)
2. Ur reglerande synvinkel bör båda enantiomererna testas: För att utvärdera farmakokinetiken för en enda enantiomer eller blandning av enantiomerer bör tillverkare utveckla kvantitativa analyser för enskilda enantiomerer i in vivo-prover tidigt i läkemedelsutvecklingen. Detta möjliggör bedömning av potentialen för interkonversion och absorption, distribution, biotransformation och utsöndring (ADBE) profil för de enskilda isomererna.'(3)
3. Det är inte alltid möjligt att förbereda båda enantiomererna med en asymmetrisk syntes, speciellt i biokatalys. Dvs., enzym X gör underbart den önskade enantiomeren, men det finns inget antienzym X (eller ett annat annat enzym) som gör den andra enantiomeren.
4. Utveckling av enklare metoder, uppfattas som mindre utmanande och / eller till och med tekniskt föråldrade kan tjäna till att blockera möjliga utmaningar från konkurrenter och förlänga livslängden på ett läkemedel. (4)
Chiral preparative HPCL är en utmärkt lösning på de prekliniska stadierna, eftersom det gör både rena enantiomerer för initial aktivitet och toxikologiska analyser, men är vanligtvis för dyrt att användas vid tillverkning, även om det finns undantag som escitalopram. (5)
slutligen använder den racemiska upplösningsprocessen den racemiska blandningen som råmaterial för en kristalliseringsprocess där ett kiralt adjuvans införs, ett salt av den önskade enantiomeren separeras och den enda enantiomeren frigörs. Även om denna process ger bort minst hälften av råvaran, utvecklas den snabbt, gör produkten med god kemisk och optisk renhet och det är billigt. Det är en populär metod och många läkemedel bereds genom en racemisk upplösningsprocess.
som studiefall kontaktade en av våra kunder oss med en begäran om att utveckla en racemisk upplösningsmetod för en lovande preklinisk kandidat. Initiala analyser visade att enantiomeren s presenterade bättre aktivitet än R. Chirality kom från en dimetylamino-del som infördes med hjälp av en aminativ reduktion av en keton. Vi fick detaljerna om en enkel rutt i två steg, med tanke på att den nödvändiga byggstenen för kopplingen också levererades. En metod för enantioselektiv syntes av föreningen utvecklades, men för att täcka immateriella rättigheter och möjliggöra en snabbare tillförsel av större partier av enantiomeriskt ren förening för de kommande försöken krävdes en klassisk racemisk upplösning. Vi tillämpade Design of Experiment (DoE) principer, parallelliseringstekniker och analytiska färdigheter till problemet och erbjöd vår klient på åtta veckor inte en, utan två lösningar, med ett bredare utbud av villkor för att göra ett val.
som slutsats har varje alternativ fördelar och nackdelar. Inte bara kostnaden måste beaktas, men tidspress, teknisk genomförbarhet och täckning av viktiga intelektuella egendomsfrågor när produkten står inför regleringsfaserna.
(1) Escitalopram (Lexapro/Cipralex) är den enda enantiomeren av Citalopram (Celexa/Cipramil).
(2) esomeprazol (Nexium) är den enda enantiomeren av omeprazol (en generisk nu).
(3) FDA: utveckling av nya Stereoisomera läkemedel (se FDA-webbplatsen)
(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) Tillverkad av Lundbeck med simulerad rörlig Sängkromatografi.
