klomifen kontra Metformin för ägglossningsinduktion vid polycystiskt äggstockssyndrom: vinnaren är ….

en 30-årig nulligravida kvinna presenterar hirsutism, amenorrhea, fetma och infertilitet. Hon vill bli gravid så snart som möjligt. Fynd vid fysisk undersökning inkluderar ett blodtryck på 120/82 mm Hg, kroppsmassindex (BMI) på 41 kg/m2 och midjemått på 99 cm (39 tum.). Hon har acanthosis nigricans, en Ferriman-Gallwey hirsutism poäng 13, och ingen virilisering. Hennes hysterosalpingogram och hennes partners spermaanalys är normala. En diagnos av polycystiskt äggstockssyndrom (PCOS) ställs.

skulle du förskriva Klomifen eller Metformin för att behandla hennes anovulatoriska infertilitet?

PCOS och infertilitet är vanliga problem som drabbar 6 respektive 8% av kvinnorna i reproduktiv ålder (1, 2). Anovulation eller oligo-ägglossning är orsaken till infertilitet i cirka 25% av fallen (3). I sin tur är PCOS den vanligaste orsaken till anovulatorisk infertilitet (4).

för kvinnor med PCOS och infertilitet och ett normalt BMI inkluderar det initiala tillvägagångssättet för induktion av ägglossning valet av klomifen eller metformin. De ägglossningsinducerande egenskaperna hos klomifen och metformin återspeglar den underliggande patofysiologin hos PCOS, där både reproduktionsaxelavvikelser (ökad GnRH-pulsfrekvens och ökad LH) (5) och metaboliska störningar (insulinresistens, metaboliskt syndrom, överskott av visceral fettaktivitet och endotelinflammation) (6) bidrar till anovulering och infertilitet. Clomiphene förbättrar sannolikt ägglossningen hos kvinnor med PCOS genom att delvis blockera estradiol negativ feedback på FSH-sekretion, vilket resulterar i ökad hypofysgonadotropinsekretion (7). Metformin förbättrar förmodligen ägglossningen hos kvinnor med PCOS genom att minska glukoneogenesen, förbättra insulinkänsligheten och minska androgenproduktionen i äggstockarna (8, 9).

upptäckten att metformin är effektivt för att inducera ägglossning hos kvinnor med PCOS representerar ett stort framsteg inom klinisk endokrinologi (10). Placebokontrollerade studier visar tydligt att metformin är överlägsen placebo för att inducera ägglossning hos infertila kvinnor med PCOS (11). En Cochrane-granskning av kliniska prövningar som jämförde metformin mot placebo för ägglossningsinduktion hos kvinnor med PCOS rapporterade att metformin är effektivare än placebo för att uppnå ägglossning med ett oddskvot på 3,9 (konfidensintervall 2,3–6,7). Författarna (11) av Cochrane-granskningen drog slutsatsen att metformin är en effektiv behandling för anovulering hos kvinnor med PCOS, och “dess val som första linjens agent verkar motiverat, … “

den relativa kliniska effekten av klomifen vs. metformin förblir kontroversiell. I den största head-to-head-studien av klomifen vs. metformin, Legro et al. (12) rapporterade att klomifenbehandling resulterade i signifikant högre levande födelsetal än metformin (23 mot 7%) (Tabell 1). Positiva funktioner i denna studie inkluderar stor provstorlek, flera centra, levande födelse som ett primärt resultat och National Institutes of Health sponsring och samordning. Författarna drog slutsatsen att Klomifen är överlägsen metformin som förstahandsbehandling för infertilitet hos kvinnor med PCOS.

ett undantag från den påstådda överlägsenheten av klomifen över metformin är emellertid att ägglossning inducerad med klomifen är associerad med en större frekvens av tvilling-och triplettgraviditet än metformin (12). Multipelgraviditet resulterar i signifikant neonatal och maternell morbiditet och neonatal mortalitet (13). Om huvudmålet med infertilitetsbehandling är att uppnå en singleton-gestation för alla graviditeter, är metformin överlägsen klomifen.

i motsats till rapporten från Legro et al. (12), flera små studier rapporterar att klomifen-och metforminbehandling är associerad med liknande ägglossnings-och graviditetsfrekvenser (14-16). Till exempel, i studien rapporterade i denna fråga, Palomba et al. (14) rapportera att 6-månaders Klomifen-eller metforminbehandling resulterade i kumulativa graviditetsfrekvenser på 49 respektive 63% (P = 0,2). I denna studie initierades klomifen med en standarddos på 50 mg dagligen för 5 d med ökningar upp till 250 mg dagligen för 5 d om ägglossning inte inträffade. Däremot i studien rapporterad av Legro et al. (12) var den maximala dosen klomifen 150 mg dagligen i 5 d. i Palomba et al. (14) studie, metformin administrerades i en dos av 850 mg två gånger dagligen som en snabbfrisättningsformulering, en dos något lägre än måldosen på 2000 mg administrerad som en formulering med förlängd frisättning i Legro et al. (12) studie. I en klinisk studie som tidigare rapporterats av Palomba et al. (15), nonobese kvinnor med PCOS och infertilitet behandlade med metformin hade en högre levande födelsetal än de som behandlades med klomifen (58 mot 19%). De olika resultaten bland dessa kliniska studier har inte förklarats tillräckligt. Patient heterogenitet, inklusive skillnader i genotyp, BMI och cirkulerande androgennivåer, kan redogöra för några skillnader. Den genomsnittliga BMI för försökspersonerna i studierna rapporterade av Palomba (14, 15) och Legro (12) et al. var väldigt olika: 27 respektive 36 kg/m2. Det är emellertid osannolikt att en skillnad i BMI är den främsta orsaken till heterogeniteten i de rapporterade resultaten. I Legro et al. (12) studien, när resultaten stratifierades av BMI, förblev klomifen överlägsen metformin över alla BMI-skikt (Tabell 1). Skillnader i genotyp kan redogöra för en del av heterogeniteten. Legro et al. (12) studien omfattade ämnen från ett brett spektrum av etnisk och rasbakgrund, medan Palomba et al. (14, 15) studier utfördes i en i stort sett homogen italiensk befolkning. En annan möjlighet är att det fanns signifikant heterogenitet i läkemedelsöverensstämmelse bland försökspersonerna i de olika prövningarna. De diskordanta resultaten från dessa försök förblir förvirrande, men för det fall som tidigare presenterats är det säkert att behandla en infertil patient med ett BMI på 41 kg/m2 med någon ägglossningsframkallande medicinering?

fetmaepidemin ökar förekomsten av kvinnor med kombinationen av morbid fetma, anovulation och infertilitet. För den unga patienten med sjuklig fetma kan omedelbar ägglossningsinduktion med Klomifen eller metformin inte vara den klokaste kliniska interventionen. Överviktiga kvinnor har ökad risk för många negativa graviditetsresultat, inklusive medfödda missbildningar, graviditetsdiabetes, makrosomi, preeklampsi och ökad risk för kejsarsnitt (17). Kvinnans övergripande hälsa kan bäst förbättras genom att först slutföra en endokrin utvärdering för att bedöma patientens metaboliska status. Efter denna utvärdering bör patienten vägledas för att uppnå en hälsosammare vikt innan man försöker graviditet.

den endokrina upparbetningen bör innehålla ett glukostoleranstest för att bedöma patienten för förekomst av odiagnostiserad diabetes eller nedsatt glukostolerans (18). Av överviktiga kvinnor med PCOS har 10% odiagnostiserad diabetes och 35% har nedsatt glukostolerans (19). En fastande glukos ensam är inte tillräckligt känslig för att upptäcka kvinnor med PCOS som riskerar nedsatt glukostolerans (20). En fastande glukos med triglycerid och högdensitets lipoprotein-kolesterolmätningar hjälper emellertid att avgöra om patienten har det metaboliska syndromet. Vid behov kan TSH -, prolactin-och androgenmätningar, t.ex. testosteron och dehydroepiandrosteronsulfat, vara motiverade. Före ägglossningsinduktion kan genetisk rådgivning vara användbar för att bedöma patienten om de komplexa genetiska testalternativen som finns tillgängliga både före och under graviditeten.

för den unga sjukligt överviktiga patienten med anovulation och infertilitet kan 6 – till 18-månaders behandling med fokus på kost och förbättring av metaboliskt tillstånd vara det bästa sättet innan ägglossning induceras med Klomifen eller metformin. Inledande pilotstudier tyder på att livsstilsförändringar, inklusive kost (21), viktminskningsmedicin (22) och, när så är lämpligt, bariatrisk kirurgi (23), kan alla vara till hjälp för att uppnå en hälsosam vikt och förbättra metabolisk balans. Viktminskning i intervallet 15% kroppsmassa har förbättrat spontan ägglossning och graviditetsfrekvens hos kvinnor med PCOS (24). Viktminskning förbättrar också effekten av läkemedel som inducerar ägglossning (25). För patienten som beskrivits tidigare bör förekomsten av sjuklig fetma utlösa en samordnad ansträngning för att uppnå en hälsosam kroppsvikt innan du förskriver något läkemedel för att inducera ägglossning. I stället för att inleda ägglossningsinduktionsterapi med antingen Klomifen eller metformin, bör patienten hänvisas till samråd för en grundlig bedömning av metabolisk status och utveckling av en viktminskningsplan.

förkortningar

• BMI,

  Body mass index;

• PCOS,

  polycystiskt äggstockssyndrom.