kolesterol
kolesterol biosyntesedit
kolesterol biosyntes sker i den släta endoplasmatiska retiklet av praktiskt taget alla celler i ryggradsdjur. Genom isotopmärkningsstudier visade Rittenberg och Bloch att alla kolatomer av kolesterol slutligen kommer från acetat, i form av acetylkoenzym A. Det tog ungefär ytterligare 30 års forskning för att beskriva de breda linjerna för kolesterolbiosyntes, men många enzymatiska och mekanistiska detaljer är hittills okända. De viktigaste stegen i kolesterolsyntesen är:
| beskrivning | reaktion | initialt substrat | enzym | slutprodukt |
| kondensation av två molekyler av acetyl CoA | 2 Acetyl-CoA | Acetoacetyl-CoA-tiolas | Acetoacetyl-CoA- | |
| kondensation av en molekyl acetyl-CoA med acetoacetyl-CoA | acetoacetyl-CoA och acetyl-CoA | HMG-CoA-syntas | 3-hydroxi-3-metylglutaryl CoA (HMG-CoA) | |
| minskning av HMG-CoA genom NADPH | HMG-CoA | HMG-CoA reduktas | mevalonat och CoA | |
| fosforylering av mevalonat | mevalonat | Mevalonatkinas | mevalonat 5-fosfat | |
| fosforylering av mevalonat-5-fosfat | mevalonat 5-fosfat | Fosfomevalonato-Kinas | 5-pirofosfomevalonato | |
| fosforylering av 5-pirofosfomevalonato | 5-pirofosfomevalonato | Pirofosfomevalonato dekarboxylas | 3-fosfomevalonato 5-pyrofosfat | |
| dekarboxylering av 3-fosfomevalonato 5-pyrofosfat | 3-fosfomevalonato 5-pyrofosfat | Pirofosfomevalonato-dekarboxylas | pyrofosfat-3-isopentenilo | |
| isomerisering av pyrofosfat isopentenilo | pyrofosfat isopentenilo | Isopentenil pyrofosfat isomeras | 3,3-dimetilalil pyrofosfat | |
| kondensation av 3,3-dimetilalilpyrofosfat (5C) och pyrofosfat isopentenilo (5C) | 3,3-dimetilalilpyrofosfat och pyrofosfat isopentenilo | geraniltransferas | pyrofosfat geranyl (10C) | |
| kondensation av pyrofosfat geranyl (10C) och pyrofosfat isopentenilo (5C) | pyrofosfat geranyl och pyrofosfat isopentenilo | Geranil transferas | farnesylpyrofosfat (15C) | |
| kondensation av två molekyler av farnesylpyrofosfat (15C) | 2 farnesylpyrofosfat | Ekualenosyntas | skvalen (30 C) | |
| reduktion av squalen med NADPH, vilken man vinner syre som kommer från molekylärt syre (O2) | skvalen | skvalen epoxidas | skvalen 2,3-epoxid | |
| cyklisering av skvalen 2,3-EPO | skvalen 2,3-epoxid | Lanosterolcyklas | Lanosterol | |
| 19 reaktionerna är på varandra följande, ännu inte klargjorda fullt ut med många enzymer, som omvandlar lanosterol till kolesterol, genom en mängd olika mellanhänder, bland vilka zimosterol och 7-dehydrokolesterol sticker ut | Lanosterol | kolesterol |
Kolesterolbiosyntes.
kortfattat kan dessa reaktioner grupperas enligt följande:
- tre acetyl-CoA-molekyler kombineras för att bilda mevalonat, som fosforyleras till 3-fosfomevalonat 5-pyrofosfat.
- 3-Fosfomevalonat 5-pyrofosfat dekarboxyleras och defosforyleras till isopentenylpyrofosfat.
- successiv montering av sex isopentenylpyrofosfatmolekyler härstammar squalen via geranylpyrofosfat och farnesylpyrofosfat.
- squalen cykling ger lanosterol.
- Lanosterol omvandlas till kolesterol efter talrika successiva, enzymatiskt katalyserade reaktioner som involverar eliminering av tre metyl (–CH3) grupper, förskjutning av en dubbelbindning och reduktion av sidokedjan dubbelbindning.
nedbrytning av Kolesteroledit
människor kan inte metabolisera strukturen av kolesterol till CO2 och H2O. den intakta kärnan av sterol avlägsnas från kroppen och omvandlas till syror och gallsalter som utsöndras i gallan i tarmen för att kasseras i avföringen. Vissa intakta kolesterol utsöndras i gallan i tarmen som omvandlas av bakterier till neutrala steroider såsom coprostanol och kolestanol.
total nedbrytning av kolesterol och dess derivat förekommer i vissa bakterier; emellertid är den metaboliska vägen fortfarande okänd.
reglering av Kolesteroledit
kolesterolproduktion hos människor regleras direkt av koncentrationen av kolesterol närvarande i endoplasmatisk retikulum av celler, som har ett indirekt samband med plasmanivåer av kolesterol närvarande i lågdensitetslipoproteiner (LDL). Ett högt intag av kolesterol i mat leder till en netto minskning av endogen produktion och vice versa. Den huvudsakliga regleringsmekanismen för cellulär kolesterolhomeostas ligger tydligen i ett komplext molekylärt system centrerat på SREBPs (Sterolreglerande Elementbindande proteiner 1 och 2). I närvaro av en kritisk koncentration av kolesterol i membranet i endoplasmatisk retikulum etablerar SREBPs komplex med två andra viktiga regulatoriska proteiner: SCAP (SREBP-klyvningsaktiverande protein) och Insig (insulininducerad Gen) 1 och 2. När kolesterolkoncentrationen i endoplasmatisk retikulum minskar, dissocierar Insigs från SREBP-SCAP-komplexet, vilket gör att komplexet kan migrera till Golgi-apparaten, där SREBP klyvs sekventiellt av S1P och S2P (plats 1 och 2 proteaser: plats 1 respektive 2 proteaser). Den klyvda SREBP migrerar till cellkärnan där den fungerar som en transkriptionsfaktorbindning till Sre (Sterolreglerande Element: sterolreglerande element) av en serie gener som är relevanta för cellulär och kroppshomeostas av steroler, som reglerar deras transkription. Bland de gener som regleras av Insig-SCAP-SREBP-systemet är de av lågdensitetslipoproteinreceptorn (LDLR) och hydroxi-metyl-glutaryl CoA-reduktas (HMG-CoA-reduktas), det begränsande enzymet i den biosyntetiska vägen för kolesterol.Följande diagram visar grafiskt ovanstående begrepp:
efter att ha belyst de cellulära mekanismerna för endocytiskt upptag av lipoproteinkolesterol, arbete för vilket de tilldelades Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1985, har Michael S. Brown och Joseph L. Goldstein deltagit direkt i upptäckten och karakteriseringen av srebps-vägen för reglering av kroppskolesterol. Dessa framsteg har varit grunden för en bättre förståelse av patofysiologin hos olika mänskliga sjukdomar, främst aterosklerotisk kärlsjukdom, den främsta dödsorsaken i västvärlden genom akut hjärtinfarkt och stroke och grunden för farmakologin för de mest potenta hypokolesterolemiska läkemedlen: statiner.
det är viktigt att notera att lipidsänkande behandling konsekvent har associerats med en minskning av mortalitet av alla orsaker, kardiovaskulär mortalitet och strokerisk. Behandling med statiner har klassiskt tillskrivits en hög frekvens av biverkningar, främst på muskelnivå i form av myalgi. Randomiserade, dubbelblinda studier som jämför statiner jämfört med placebo visar en liknande frekvens av myalgi hos patienter som tar statiner och de som bara tog placebo, vilket visar påverkan av förslag på uppfattningen av denna negativa effekt. Detta kallas nocebo-effekten.
