Kollagenös sprue är inte alltid associerad med dystra resultat: en clinicopathological studie av 19 patienter

utvärdering av Subepithelial kollagen
kliniska egenskaper
histologiska fynd
utvärdering av intraepiteliala lymfocyter
Förening av subepitelial fibros med Sjukdomspresentation, svar på behandling och resultat
endoskopi och Koloskopifynd
Uppföljningsbiopsier

utvärdering av Subepithelial kollagen

tio tunntarmsbiopsier från på varandra följande, omarkerade vuxna med normal villös arkitektur (7 Kvinnor, 3 Män, medelålder 63 år, intervall 23-87 år) som hade refluxesofagit (n=3), reaktiv gastropati (n=5) och Helicobacter pylori-associerad gastrit (N=2), fungerade som en uppsättning kontroller. Trikromfärgade sektioner lyfte fram ett tunt, ofta diskontinuerligt källarmembran <1,5 kcal i tjocklek (Figur 1a). Eftersom det har föreslagits att patienter med aktiv celiaki ofta har subepitelial basalmembranförtjockning eller fibros,utvärderades 4, 11 trikromfärgade biopsier från 20 individer med aktiv celiaki, 10 vardera med subtotal och total villös atrofi (15 kvinnor, 5 män, medelålder 43 år, intervall 19-73 år). Subepitelial källarmembrantjocklek liknade normala kontroller (< 1.5 okt) i 8 (40%) (Figur 1b) och 12 (60%) biopsier visade minimal fibros (medel 3 okt 0,7 okt, intervall 1-5 okt) (figur 1C). Således var det’ minimala ‘ inklusionskriteriet (och diagnostiska) kriteriet för kollagengran för denna studie vilket fall som helst med en genomsnittlig subepitelial kollagentjocklek som översteg 5 kg (>medelvärde+2 s.d. av aktiva celiaki kontroller).

studiefallen delades in i tre grupper: (1) mild fibros (>5 kg-10 kg, n = 6— – splayed och flerskiktade kollagensträngar med infångade kapillärer (figurerna 2a och b); (2) måttlig fibros (>10 kg–20 kg, n=10— – kollagenavlagringar med variabel tjocklek med stellatförlängningar i ytliga lamina propria och längs laterala delar av villi och krypter (figurerna 2c och d); (3) markerad fibros (>20 kg, n=3)—täta, hyaliniserade subepiteliala kollagenband med ett amorft utseende som upptar 1/3 till 1/2 av lamina propria (figurerna 2E och f). Majoriteten av fallen (12/19, 63%) över alla grader av fibros hade en ojämn fördelning av kollagen (Tabell 2) och visade signifikant variation i omfattningen av fibros; nio (75%) hade minst en biopsibit med diffus fibros (och minst en bit som saknade märkbar fibros), två (17%) visade fibros i alla bitar, även om vissa biopsistycken endast visade partiell fibros, och ett (8%) fall hade en blandning av delvis fibrotiska och normala uppträdande bitar. Alla bitar med partiell fibros visade fibros av minst 1/3 av biopsiens längd.

kliniska egenskaper

de kliniska egenskaperna hos de 19 studiepatienterna (15 kvinnor, 4 män, medelålder 57 år, intervall 22-80 år) sammanfattas i Tabell 1. Sjutton av 19 (89%) individer hade celiaki, innefattande 3% (17/554) av alla patienter med celiaki som hade biopsier granskade vid vårt centrum under studieperioden; 14 hade positiva serologier för celiaki och tre diagnostiserades innan serologier rutinmässigt utfördes, baserat på histologiska fynd och ett svar på glutenfri diet. Av dessa patienter hade nio (53%) eldfast celiaki vid den tidpunkt då kollagenös sprue diagnostiserades (tre primära och sex sekundära eldfasta celiaki, alla utom en hade eldfast celiaki typ i), sex (35%) hade aktiv celiaki och två (12%) var väl kontrollerade på glutenfri diet (endoskopi utfördes för buksmärta och dysfagi-biopsier avslöjade reaktiv gastropati respektive matstrupssår). Av de 15 patienterna med eldfast celiaki eller aktiv celiaki hade 67% klassisk och 33% hade en atypisk presentation (Tabell 1). Genomsnittlig varaktighet av celiaki var 10,2 år (intervall 0-45 år). Fyra patienter hade en initial barndomsdiagnos av celiaki. Två av dessa patienter (fall nr 13, 15) hade ökat subepitelialt kollagen trots att de var väl kontrollerade på glutenfri diet vid presentationen, men de hade en historia av långa perioder av glutenintag före återdiagnos av celiaki som vuxna. Två patienter (fall nr 9, 15) visade svår villös atrofi, men ingen fibros vid biopsi 5 år före deras diagnostiska biopsi.

Tabell 1 kliniska egenskaper hos patienter med kollagenös sprue

hos två (11%) patienter, betecknade som oklassificerade sprue, ansågs en immunmedierad etiologi av enteropati sannolikt baserat på atypiska histologiska särdrag (se avsnitt histologiska fynd) och förekomst av hypogammaglobulinemi hos en och autoimmun artrit hos den andra patienten; celiaki uteslöts baserat på en kombination av negativa serologier och uteblivet svar på glutenfri diet. Anti-enterocytantikroppar detekterades inte hos dessa två patienter.

alla patienter med tillgänglig information (n=6) var HLA–DQ2+, inklusive en som inte hade celiaki. Sammantaget hade 12 (63%) patienter samexisterande autoimmuna eller immunsjukdomar (Tabell 1), 7/9 (78%) patienter hade mikroskopisk kolit, medan lymfocytisk gastrit (n=2) och kollagenös gastrit (n=2) detekterades hos 4/16 (25%) (Tabell 2). En diffus process som påverkar hela mag-tarmkanalen (antingen intraepitelial lymfocytos eller subepitelial kollagenavsättning) sågs hos två patienter (fall nr 15, 18, Tabell 2). Ingen av patienterna hade tecken på inflammatorisk tarmsjukdom.

Tabell 2 kollagenös sprue: endoskopiska och patologiska fynd

histologiska fynd

Total och subtotal villös atrofi sågs i 68 respektive 32% av fallen (Tabell 2). Ytepitelial skada sågs i alla fall och avlägsnande av ytepitelet observerades i majoriteten (89%). Neutrofiler observerades i 68% av fallen, men ingen koppling mellan närvaron eller placeringen av neutrofiler och graden av lamina propria-inflammation eller fibros noterades. Det genomsnittliga antalet eosinofiler per högeffektfält var signifikant högre i fall med måttlig och markerad fibros jämfört med de med mild fibros (32, 5 och 44, 7 vs 15, 8, P=0, 04), även om ingen koppling till omfattningen av lamina propria-inflammation observerades. En immunhistokemisk fläck för glatt muskelantigen visade ingen ökning av antalet myofibroblaster i subepitelialzonen i någon grupp (data visas inte).

ett fall av oklassificerad sprue (fall nr 12, figurerna 3a och b) visade total villös atrofi, ytepitelskada, måttlig kronisk inflammation i lamina propria och distension av framstående lymfoida folliklar med reaktiva germinala centra (nodulär lymfoid hyperplasi), neutrofil infiltrat och kryptit. Det andra fallet av oklassificerad sprue(ärende nr. 14, figurerna 3c-f)) visade total villös atrofi med kryptatrofi och förlust, omfattande pericryptal fibros och kryptit, spridda krypter hade apoptotiska kroppar. Det inflammatoriska infiltratet bestod av lymfocyter, plasmaceller, neutrofiler, eosinofiler och histiocyter. Granulom sågs i samband med degenererande krypter och mucin extravasation, vilket var särskilt framträdande i Brunners körtlar. Fläckar för bakteriella, svamp-och virusorganismer var negativa i båda fallen.

utvärdering av intraepiteliala lymfocyter

femton av 17 (88%) fall av celiaki visade ökade intraepiteliala lymfocyter, men de två fallen av oklassificerad sprue gjorde det inte. Graden av intraepitelial lymfocytos och andelen CD8+intraepiteliala lymfocyter i alla utvärderade fall beskrivs i Tabell 2. Det genomsnittliga antalet intraepiteliala lymfocyter skilde sig inte signifikant mellan fall med mild, måttlig och markerad fibros (57, 38, 63, P=0, 2). En signifikant expansion av CD3 + CD8-intraepiteliala lymfocyter (50%) begränsades till fall med mild (n=1) eller måttlig (n=5) fibros (Figur 4).

flödescytometri utfördes i fyra fall, inklusive tre av sex med signifikanta CD3 + CD8-intraepiteliala expansioner. I samtliga fall, CD8– intraepiteliala lymfocyter motsvarade expansioner av T-cellreceptor-lymfocyter + + (intervall 22-43% av alla gated celler). Intraepiteliala lymfocyter med avvikande fenotyp, nämligen samtidig CD8-förlust och ytbehandling av CD3 och/eller T-cellreceptornedreglering, detekterades inte.

polymeraskedjereaktion för omläggning av T-cellreceptor-sackarisgen visade polyklonala produkter i 15/18 (83%) testade fall (Tabell 2). Mindre kloner, i en polyklonal bakgrund, som ses i två fall detekterades inte i uppföljningsbiopsier, vilket tyder på närvaron av övergående t-cellutvidgningar med sneda t-cellreceptorrepertoarer antingen i epitelfacket eller lamina propria. Dessa fall uppfyllde inte kriterierna för eldfast celiaki typ II. 5 en dominerande klon upptäcktes i tunntarmsbiopsin i endast ett fall. De intraepiteliala lymfocyterna (CD3+ CD8+) saknade en avvikande fenotyp genom immunhistokemisk färgning; eftersom flödescytometri inte utfördes i detta fall kunde ytbehandla CD3-uttryck inte utvärderas. Detta fall klassificerades som eldfast celiaki typ II, eftersom sällsynta fall av eldfast celiaki typ II med liknande fenotyp har beskrivits.24, 26 en klonal produkt av identisk storlek detekterades också i lungan hos denna patient, men inte i perifert blod.

Förening av subepitelial fibros med Sjukdomspresentation, svar på behandling och resultat

den kliniska presentationen av patienter med mild fibros var refraktär (n=2) och aktiv (n=4) celiaki, medan måttlig förtjockning observerades hos individer med refraktär (n=4) och aktiv celiaki (n=2) och de på glutenfri diet (n=2) eller med oklassificerad sprue (n=2). Alla tre individer med markant förtjockning hade eldfast celiaki. Atypisk presentation av celiaki sågs hos patienter i alla grader av fibros. Det fanns inget samband mellan en diarre dominerande presentation och graden av fibros (4/6 med mild fibros vs 10/13 med måttlig/markerad fibros, P=0,4). På liknande sätt skilde sig inte frekvenser av samexisterande autoimmuna/immunsjukdomar eller annan gastrointestinal patologi signifikant mellan patienter med mild fibros och de med måttlig/markerad fibros (3/6 vs 9/13, P=0,6 respektive 2/6 vs 7/13, P=0,6).

åtta av 17 (47%) celiaki patienter gjorde bra på glutenfri diet; fyra med mild och fyra med måttlig fibros. Två av de senare hade sekundär Refraktär celiaki typ I. svar på glutenfri diet sågs oftare hos patienter med mild jämfört med de med måttlig/markerad fibros, även om skillnaden inte var statistiskt signifikant (4/6 mot 4/13, P=0,3). På samma sätt, men inte statistiskt signifikant, hade patienter som svarade på glutenfri diet en lägre frekvens av autoimmuna/immunförhållanden och annan gastrointestinal patologi jämfört med dem som inte gjorde det (4/8 vs 8/11, P=0,4, 2/8 vs 7/11, P=0,2).

tre patienter krävde parenteral näring. Tio patienter, över alla grader av fibros, fick immunmodulerande terapi. Ett svar på immunmodulerande behandling sågs hos alla patienter i olika kliniska presentationer (Tabell 1). Svaret var övergående hos patienten med refraktär celiac diseased typ II. en patient (fall nr 17) med Refraktär celiaki typ i krävde initialt immunmodulerande terapi, men klarar sig för närvarande bra på en glutenfri diet, medan en patient (fall nr. 18) med eldfast celiaki Typ jag vägrade immmunmodulerande Terapi och har ihållande järnbristanemi på en glutenfri diet.

sexton av 19 (84%) patienter lever för närvarande (genomsnittlig uppföljning på 3,7 år, intervall 0,4-9,9 år); två förlorades för uppföljning efter 3 och 5 månader. Patienten med eldfast celiaki typ II dog av komplikationer av undernäring 1,7 år efter diagnos av kollagenös sprue. Ingen patient utvecklade lymfom.

endoskopi och Koloskopifynd

det endoskopiska utseendet på duodenalslemhinnan var onormalt vid diagnos av kollagengran hos 17 patienter med tillgänglig information (Tabell 2). Mukosala avvikelser kvarstod hos alla åtta patienter som hade uppföljningsendoskopi, med kvalitativa förändringar i 6/8 (75%) fall. Trots ihållande endoskopiska avvikelser visade 6/8 (75%) och 5/8 (63%) fall förbättring av villös arkitektur respektive minskning av fibros (se avsnitt ‘Uppföljningsbiopsier’). Dessa fynd indikerar långsam och möjlig ofullständig (fläckig) återhämtning, som inte kan detekteras vid endoskopi och parallella observationer vid okomplicerad celiaki, där endoskopi har visat sig ha låg känslighet för att förutsäga histologiska förändringar (50-80%).27 ingen av patienterna hade sår eller erosioner vid diagnos eller uppföljning. Kolon hade ett unremarkable utseende i alla nio utvärderade fall.

Uppföljningsbiopsier

en minskning av subepitelialt kollagen sågs hos 7 av 11 (64%) patienter med uppföljningsbiopsier i tunntarmen (0.3-3 år efter diagnos av kollagenös sprue) över alla grader av fibros (Tabell 2, figurerna 5a och b), tjockleken når aktiv celiaki kontrollområde i 5, med 1 fall vardera som visar mild eller ingen fibros. Förbättring sågs hos två patienter på glutenfri diet och fem behandlades med immunmodulerande terapi. Minskad fibros åtföljdes av minskade grader av villös atrofi i alla fall. Ihållande fibros sågs hos fyra patienter (Tabell 2, figurerna 5c och d). En patient fick immunmodulerande terapi, medan tre var på glutenfri diet. Graden av villös atrofi förbättrades i två och ingen förändring observerades i två fall. Intraepiteliala lymfocytantal var ganska varierande i båda situationerna och verkade inte korrelera med histologisk förbättring (Tabell 2).