Kombinationsinsuliner

debut: 10 – 20 minuter	topp: 1-4 timmar	varaktighet: 18 – 24 timmar	lösning: grumlig
kommentarer: NovoLog Portugals Mix 70/30 (70% insulin aspart protaminsuspension och 30% insulin aspart injektion) är en humaninsulinanalog suspension innehållande 70% insulin aspart protaminkristaller och 30% lösligt insulin aspart. Rekommenderat intervall mellan dosering och måltidsinitiering: 10-20 minuter.
Blandning
Tillverkare: NovoLog Mix 70/30 ska inte blandas med något annat insulin.

indikationer och användning
NovoLog Mix 70/30 är en insulinanalog som indikeras för att förbättra glykemisk kontroll hos patienter med diabetes mellitus.
viktiga begränsningar för användning: i premix insuliner, såsom Novolog Mix 70/30, är proportionerna av snabbverkande och långverkande insuliner fasta och tillåter inte basal kontra prandial dosjusteringar.

klinisk farmakologi

dosering och administrering

• endast för subkutan injektion
  typ 1 DM: dos inom 15 minuter före måltid.
  typ 2 DM: dos inom 15 minuter före eller efter måltid.
• administrera inte intravenöst.
• använd inte i insulininfusionspumpar.
• måste resuspenderas omedelbart före användning.
• ytterligare information

doseringsformer och styrkor
varje presentation innehåller 100 enheter insulin aspart per mL (U-100) (3)
– 10 mL injektionsflaskor
– 3 mL NovoLog Mix 70/30 FlexPen

kontraindikationer

• använd inte under episoder av hypoglykemi
• använd inte till patienter med överkänslighet mot NovoLog Mix 70/30 eller något av dess hjälpämnen

varningar och försiktighetsåtgärder

• Novolog mix 70/30 ska inte blandas med något annat insulin.
• hypoglykemi är den vanligaste negativa effekten av insulinbehandling. Glukosövervakning rekommenderas för alla patienter med diabetes. Varje förändring av insulindosen ska göras försiktigt och endast under medicinsk övervakning.
• Insulin, särskilt när det ges i Inställningar med dålig glykemisk kontroll, kan orsaka hypokalemi. Var försiktig hos patienter som är predisponerade för hypokalemi.
• liksom alla insuliner kan NovoLog Mix 70/30-kraven minskas hos patienter med nedsatt njurfunktion eller nedsatt leverfunktion.
• allvarlig, livshotande, generaliserad allergi, inklusive anafylaxi, kan förekomma med insulinprodukter, inklusive NovoLog Mix 70/30.
• ytterligare information

biverkningar
biverkningar som observerats vid insulinbehandling inkluderar hypoglykemi, allergiska reaktioner, lokala reaktioner på injektionsstället, lipodystrofi, utslag och klåda.
för att rapportera misstänkta biverkningar, kontakta Novo Nordisk Inc. vid 1-800-727-6500 eller FDA vid 1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch ytterligare info.

DRUG INTERACTIONS

• The following may increase the blood glucose lowering effect and susceptibility to hypoglycemia: oral antidiabetic products, pramlintide, ACE inhibitors, disopyramide, fibrates, fluoxetine, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, propoxyphene, salicylates, somatostatin analog (e.g. octreotide), sulfonamide antibiotics.
• The following may reduce the blood-glucose-lowering effect: corticosteroids, niacin, danazol, diuretics, sympathomimetic agents (e.g. terbutalin), isoniazid, fentiazinderivat, somatropin, sköldkörtelhormoner, östrogener, progestogener (t ex i orala preventivmedel), atypiska antipsykotika.
• betablockerare, klonidin, litiumsalter och alkohol kan antingen förstärka eller försvaga den blodsockersänkande effekten av insulin.
• pentamidin kan orsaka hypoglykemi, vilket kan följas av hyperglykemi.
• tecknen på hypoglykemi kan minskas eller saknas hos patienter som tar sympatolytiska produkter såsom betablockerare, klonidin, guanetidin och reserpin.

hur tillhandahålls/förvaras och hanteras

dosering och administrering

dosering
NovoLog Mix 70/30 är en insulinanalog med tidigare insättande och mellanliggande verkningstid jämfört med basal humaninsulin premix. Tillsatsen av protamin till den snabbverkande aspart-insulinanalogen (NovoLog) resulterar i insulinaktivitet som är 30% kortverkande och 70% långverkande. NovoLog Mix 70/30 doseras vanligtvis två gånger dagligen (med varje dos avsedd att täcka 2 måltider eller en måltid och ett mellanmål). Doseringen av NovoLog Mix 70/30 måste individualiseras. Det skriftliga receptet för NovoLog Mix 70/30 ska innehålla det fullständiga namnet för att undvika förväxling med NovoLog (insulin aspart) och Novolin 70/30 (human premix).

NovoLog Mix 70/30 ska vara jämnt vit och grumlig. Använd den inte om den ser klar ut eller om den innehåller fasta partiklar. NovoLog Mix 70/30 ska inte användas efter det tryckta utgångsdatumet.

NovoLog Mix 70/30 ska administreras som subkutan injektion i buken, skinkorna, låret eller överarmen. NovoLog Mix 70/30 har en snabbare insättande effekt än humaninsulin premix 70/30 och bör doseras inom 15 minuter före måltid för patienter med typ 1-diabetes. För patienter med typ 2-diabetes bör dosering ske inom 15 minuter före eller efter måltidsinitiering. Injektionsstället ska skiftas inom samma område för att minska risken för lipodystrofi. Som med alla insuliner kan verkningsvaraktigheten variera beroende på dos, injektionsställe, blodflöde, temperatur och nivå av fysisk aktivitet.

NovoLog Mix 70/30 ska inte administreras intravenöst eller användas i insulininfusionspumpar. Dosregimer av NovoLog Mix 70/30 varierar mellan patienter och bör bestämmas av vårdpersonalen som är bekant med patientens rekommenderade glukosbehandlingsmål, metaboliska behov, matvanor och andra livsstilsvariabler.

Resuspension
NovoLog Mix 70/30 är en suspension som måste inspekteras visuellt och resuspenderas omedelbart före användning. NovoLog Mix 70/30 injektionsflaska ska rullas försiktigt i händerna i ett horisontellt läge 10 gånger för att blanda det. Rullningsproceduren måste upprepas tills suspensionen verkar jämnt vit och grumlig. Injicera omedelbart. Resuspension är lättare när insulinet har nått rumstemperatur.

NovoLog Mix 70/30 FlexPen ska rullas 10 gånger försiktigt mellan händerna i vågrätt läge. Vänd därefter NovoLog Mix 70/30 FlexPen upp och ner så att glaskulan rör sig från ena änden av behållaren till den andra. Gör detta minst 10 gånger. Rullnings-och vridningsproceduren måste upprepas tills suspensionen verkar jämnt vit och grumlig. Injicera omedelbart. Före varje efterföljande injektion, vänd NovoLog Mix 70/30 FlexPen för engångsbruk upp och ner så att glaskulan rör sig från ena änden av behållaren till den andra minst 10 gånger och tills suspensionen är jämnt vit och grumlig. Injicera omedelbart.

varningar och försiktighet

administrering
de kort-och långverkande komponenterna i insulinblandningar, inklusive NovoLog Mix 70/30, kan inte titreras oberoende av varandra. Eftersom NovoLog Mix 70/30 har maximal farmakodynamisk aktivitet mellan 1-4 timmar efter injektion, bör den administreras inom 15 minuter efter måltidsinitiering. Dosen av insulin som krävs för att ge tillräcklig glykemisk kontroll för en av måltiderna kan leda till hyper – eller hypoglykemi för den andra måltiden. Den farmakodynamiska profilen kan också vara otillräcklig för patienter som behöver mer frekventa måltider.

NovoLog Mix 70/30 ska inte blandas med något annat insulin.

NovoLog Mix 70/30 ska inte användas intravenöst.

NovoLog Mix 70/30 ska inte användas i insulininfusionspumpar.

glukosövervakning rekommenderas för alla patienter med diabetes. Varje förändring av insulindosen ska göras försiktigt och endast under medicinsk övervakning. Byte från en insulinprodukt till en annan eller ändring av insulinstyrkan kan leda till att dosen behöver ändras. Förändringar kan också vara nödvändiga under sjukdom, känslomässig stress och annan fysiologisk stress utöver förändringar i måltider och motion.

de farmakokinetiska och farmakodynamiska profilerna för alla insuliner kan ändras av injektionsstället och graden av vaskularisering på injektionsstället. Rökning, temperatur och motion bidrar till variationer i blodflödet och insulinabsorptionen. Dessa och andra faktorer bidrar till Inter – och intrapatientvariabilitet.

nålar och NovoLog Mix 70/30 FlexPen får inte delas.

hypoglykemi
hypoglykemi är den vanligaste negativa effekten av insulinbehandling, inklusive NovoLog Mix 70/30. Allvarlig hypoglykemi kan leda till medvetslöshet och/eller kramper och kan leda till tillfällig eller permanent försämring av hjärnfunktionen eller till och med döden. Allvarlig hypoglykemi som kräver hjälp av en annan person och/eller parenteral glukosinfusion eller glukagonadministrering har observerats i kliniska prövningar med insulin, inklusive studier med NovoLog Mix 70/30.

tidpunkten för hypoglykemi kan återspegla insulinformuleringens tidsverkningsprofil. Andra faktorer, såsom förändringar i kostintag (t .ex. mängd mat eller tidpunkt för måltider), injektionsställe, träning och samtidig medicinering kan också förändra risken för hypoglykemi. Som med alla insuliner, var försiktig hos patienter med hypoglykemi omedvetenhet och hos patienter som kan vara predisponerade för hypoglykemi (t.ex. patienter som fastar eller har oregelbundet matintag). Patientens förmåga att koncentrera sig och reagera kan försämras till följd av hypoglykemi. Detta kan innebära en risk i situationer där dessa förmågor är särskilt viktiga, såsom att köra bil eller använda maskiner.

snabba förändringar i serumglukosnivåer kan orsaka symtom på hypoglykemi hos personer med diabetes, oavsett glukosvärde. Tidiga varningssymtom på hypoglykemi kan vara olika eller mindre uttalade under vissa förhållanden, såsom långvarig diabetes, diabetisk nervsjukdom, användning av mediciner som betablockerare eller intensifierad diabeteskontroll .

hypokalemi
alla insulinprodukter, inklusive NovoLog Mix 70/30, orsakar en förskjutning av kalium från det extracellulära till intracellulära utrymmet, vilket möjligen leder till hypokalemi som, om den lämnas obehandlad, kan orsaka andningsförlamning, ventrikulär arytmi och död. Var försiktig hos patienter som kan löpa risk för hypokalemi (t. ex. patienter som använder kaliumsänkande läkemedel eller patienter som tar mediciner som är känsliga för kaliumkoncentrationer).

nedsatt njurfunktion
kliniska eller farmakologiska studier med NovoLog Mix 70/30 på diabetespatienter med olika grader av nedsatt njurfunktion har inte utförts. I likhet med andra insuliner kan kraven för NovoLog Mix 70/30 minska hos patienter med nedsatt njurfunktion .

nedsatt leverfunktion
kliniska eller farmakologiska studier med NovoLog Mix 70/30 på diabetespatienter med olika grader av nedsatt leverfunktion har inte utförts. I likhet med andra insuliner kan kraven för NovoLog Mix 70/30 minska hos patienter med nedsatt leverfunktion .

överkänslighet och allergiska reaktioner
lokala reaktioner – som med annan insulinbehandling kan patienter uppleva reaktioner som erytem, ödem eller klåda vid injektionsstället NovoLog Mix 70/30. Dessa reaktioner försvinner vanligen inom några dagar till några veckor, men kan i vissa fall kräva utsättning av NovoLog Mix 70/30. I vissa fall kan dessa reaktioner vara relaterade till insulinmolekylen, andra komponenter i insulinberedningen inklusive protamin och kresol, komponenter i hudrengöringsmedel eller injektionstekniker. Lokala reaktioner och generaliserade myalgi har rapporterats med användning av cresol som ett injicerbart hjälpämne.

systemiska reaktioner-mindre vanligt, men potentiellt allvarligare, är generaliserad allergi mot insulin, vilket kan orsaka utslag (inklusive klåda) över hela kroppen, andfåddhet, väsande andning, blodtryckssänkning, snabb puls eller svettning. Allvarliga fall av generaliserad allergi, inklusive anafylaktisk reaktion, kan vara livshotande.

antikroppsproduktion
specifika antiinsulinantikroppar samt korsreagerande antiinsulinantikroppar övervakades i en 3-månaders, öppen jämförande studie samt i en långsiktig förlängningsstudie. Förändringar i korsreaktiva antikroppar var vanligare efter NovoLog Mix 70/30 än med Novolin 70/30 men dessa förändringar korrelerade inte med förändring i HbA1c eller ökning av insulindosen. Den kliniska betydelsen av dessa antikroppar har inte fastställts. Antikroppar ökade inte ytterligare efter långvarig exponering (> 6 månader) för NovoLog Mix 70/30.

biverkningar
klinisk Prövningserfarenhet

kliniska prövningar utförs under mycket varierande mönster, därför kan biverkningsfrekvenserna som rapporterats i en klinisk prövning inte lätt jämföras med de frekvenser som rapporterats i en annan klinisk prövning och kanske inte återspeglar de frekvenser som faktiskt observerats i klinisk praxis.

hypoglykemi
hypoglykemi är den vanligaste observerade biverkningen hos patienter som använder insulin, inklusive NovoLog Mix 70/30. NovoLog Mix 70/30 ska inte användas under episoder av hypoglykemi.

Insulininsättning och glukoskontroll intensifiering
intensifiering eller snabb förbättring av glukoskontrollen har associerats med övergående, reversibel oftalmologisk refraktionsstörning, försämring av diabetesretinopati och akut smärtsam perifer neuropati. Men långvarig glykemisk kontroll minskar risken för diabetisk retinopati och neuropati.

Lipodystrofi
långvarig användning av insulin, inklusive NovoLog Mix 70/30, kan orsaka lipodystrofi vid stället för upprepade insulininjektioner. Lipodystrofi inkluderar lipohypertrofi (förtjockning av fettvävnad) och lipoatrofi (gallring av fettvävnad) och kan påverka insulinabsorptionen. Rotera insulininjektionsställen inom samma region för att minska risken för lipodystrofi.

viktökning
viktökning kan förekomma med vissa insulinbehandlingar, inklusive NovoLog Mix 70/30, och har tillskrivits de anabola effekterna av insulin och minskningen av glykosuri.

perifert ödem
Insulin kan orsaka natriumretention och ödem, särskilt om tidigare dålig metabolisk kontroll förbättras genom intensifierad insulinbehandling.

klinisk farmakologi

verkningsmekanism
den primära aktiviteten hos NovoLog Mix 70/30 är regleringen av glukosmetabolism. Insuliner, inklusive NovoLog Mix 70/30, binder till insulinreceptorerna på muskel -, lever-och fettceller och sänker blodsockret genom att underlätta det cellulära upptaget av glukos och samtidigt hämma produktionen av glukos från levern.

farmakodynamik
NovoLog Mix 70/30 har en tidigare effektdebut än human premix 70/30 i studier på normala frivilliga och patienter med diabetes. Verkan är mellan 10-20 minuter för NovoLog Mix 70/30 jämfört med 30 minuter för Novolin 70/30. Medelvärdet för SD-tiden för att nå maximal aktivitet för NovoLog Mix 70/30 är 2,4 timmar 0,8 timmar för 0,2 timmar 0,4 timmar för Novolin 70/30. Verkningstiden kan vara så lång som 24 timmar

farmakokinetik
den enda substitutionen av aminosyran prolin med asparaginsyra vid position B28 i insulin aspart (NovoLog) minskar molekylens tendens att bilda hexamerer som observerats med vanligt humant insulin. Novologs snabba absorptionsegenskaper upprätthålls av NovoLog Mix 70/30. Insulin aspart i den lösliga komponenten i NovoLog Mix 70/30 absorberas snabbare från det subkutana skiktet än vanligt humant insulin. Resterande 70% är i kristallin form som insulin aspart protamin som har en förlängd absorptionsprofil efter subkutan injektion.

biotillgänglighet och Absorption – den relativa biotillgängligheten för NovoLog Mix 70/30 jämfört med NovoLog och Novolin 70/30 indikerar att insulinerna absorberas i liknande utsträckning. I euglykemiska clamp-studier på friska frivilliga försökspersoner (n=23) efter dosering med NovoLog Mix 70/30 (0,2 U/kg) uppnåddes en genomsnittlig maximal serumkoncentration (Cmax) på 23,4 5,3 mU/l i 20 minuter. Den genomsnittliga halveringstiden (T1/2) för NovoLog Mix 70/30 var cirka 8 till 9 timmar. Seruminsulinnivåerna återgick till baslinjen 15 till 18 timmar efter en subkutan dos av NovoLog Mix 70/30. Liknande data sågs i en separat euglykemisk clamp-studie på friska frivilliga (n=24) efter dosering med NovoLog Mix 70/30 (0,3 e/kg). Ett Cmax på 61,3 20,1 mU/l har uppnåtts efter 85 minuter. Seruminsulinnivåerna återgick till baslinjen 12 timmar efter en subkutan dos.

Cmax och området under insulinkoncentration – tidskurvan (AUC) efter administrering av NovoLog Mix 70/30 var ungefär 20% större än de efter administrering av Novolin 70/30

Distribution och eliminering – NovoLog har en låg bindning till plasmaproteiner, 0 till 9%, liknande vanligt humant insulin. Efter subkutan administrering hos normala manliga frivilliga (n=24) eliminerades NovoLog snabbare än Reguljärt humant insulin med en genomsnittlig skenbar halveringstid på 81 minuter jämfört med 141 minuter för Reguljärt humant insulin.

effekten av kön, ålder, fetma, etniskt ursprung, nedsatt njur-och leverfunktion, graviditet eller rökning på farmakodynamiken och farmakokinetiken för NovoLog Mix 70/30 har inte studerats.

hur levereras / förvaras och hanteras
hur levereras
NovoLog Mix 70/30 finns i följande förpackningsstorlekar: varje förpackning innehåller 100 enheter insulin aspart per mL (U-100).

10 mL injektionsflaskor-NDC 0169-3685-12
3 mL NovoLog Mix 70/30 FlexPen – NDC 0169-3696-19

NovoLog Mix 70/30 injektionsflaskor och NovoLog Mix 70/30 FlexPen är latexfria.

Rekommenderad förvaring
oanvänd NovoLog Mix 70/30 ska förvaras i kylskåp mellan 2 C och 8 C (36 F till 46 f). Förvara inte i frysen eller i direkt anslutning till kylskåpets kylelement. Frys inte NovoLog Mix 70/30 eller använd NovoLog Mix 70/30 om den har frysts.

injektionsflaskor: efter första användning kan en injektionsflaska hållas vid temperaturer under 30 c (86 F) i upp till 28 dagar, men bör inte utsättas för överdriven värme eller solljus. Öppna injektionsflaskor kan kylas.

Unpunctured injektionsflaskor kan användas fram till utgångsdatumet på etiketten om de förvaras i kylskåp. Förvara oanvända injektionsflaskor i kartongen så att de förblir rena och ljusskyddade.

NovoLog Mix 70/30 FlexPen: när en NovoLog Mix 70/30 FlexPen har punkterats, bör den hållas vid temperaturer under 30 c (86 F) i upp till 14 dagar, men bör inte utsättas för överdriven värme eller solljus. En NovoLog Mix 70/30 FlexPen får inte förvaras i kylskåp. Håll NovoLog Mix 70/30 FlexPen för engångsbruk borta från direkt värme och solljus. En obearbetad NovoLog Mix 70/30 FlexPen kan användas fram till utgångsdatumet på etiketten om de förvaras i kylskåp. Förvara oanvänd NovoLog Mix 70/30 FlexPen i kartongen så att den förblir ren och ljusskyddad.

dessa lagringsförhållanden sammanfattas i följande tabell

	ej i bruk (oöppnad) rumstemperatur (under 30 CCB)	ej i bruk (oöppnad) kyld (2 CCB-8 CCB )	i bruk (öppnad) rumstemperatur (under 30 CCB)
10 mL injektionsflaska	28 dagar	till utgångsdatum	28 dagar (kyld / rumstemperatur)
3 ml NovoLog Mix 70/30 FlexPen	14 dagar	till utgångsdatum	14 dagar (kyl inte)