Kombinerad lungfibros och emfysem: dåligt och fult detsamma?

emfysem är mycket vanligt hos patienter med idiopatisk lungfibros (IPF) och interstitiell lungsjukdom (ILD) associerad med reumatoid artrit , tillstånd kopplade till tobaksrökning . Kombinationen av lungfibros och emfysem (CPFE) har föreslagits vara ett syndrom , baserat på distinkta kliniska, radiologiska, funktionella och resultatfunktioner . Faktum är att patienter med CPFE reproducerbart närvarande med en distinkt funktionell profil bestående av relativ bevarande av lungvolymer och större minskning av lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) . I en banbrytande studie, Wells et al. visade att patienter med IPF och emfysem hade högre lungvolymer med 5-10% och lägre dlco med 15% enligt 15% jämfört med patienter med IPF ensam, efter justering för omfattningen av ILD.

individualisering av CPFE som syndrom har verkligen klinisk nytta, inklusive när det gäller diagnos, övervakning av sjukdomsprogression, klinisk forskning och risk för komplikationer. Till exempel, identifiera honeycombing på bröstet imaging är utmanande, som retikulation blandas med emfysem kan efterlikna honeycombing . Seriella trender i Tvingad vital kapacitet, som används för övervakning av IPF-progression, är mindre tillförlitliga i CPFE , vilket har stora konsekvenser för rutinmässig övervakning av IPF och för provdesign . Upp till hälften av patienterna med CPFE utvecklar prekapillär lunghypertension, med en dyster prognos , och många dör också av lungcancer .

det kvarstår dock osäkerhet om CPFE representerar en distinkt enhet, särskilt för att en patogeni som är unik för CPFE (utöver riskfaktorn för tobaksrökning som delas av båda komponenterna) ännu inte har beskrivits och på grund av heterogeniteten hos bildfunktioner (figur 1) . Det finns ackumulerande bevis för att emfysem och fibros delar ett antal molekylära och cellulära vägar , och att genetiska egenskaper inklusive korta telomerer kan predisponera rökare för att utveckla både emfysem och fibros . Dessutom verkar vissa funktioner karakteristiska för syndromet och observeras inte i varken IPF eller emfysem ensam, särskilt tjockväggiga stora cyster . Detta är emellertid inte tillräckligt för att fastställa att CPFE-syndromet är en distinkt enhet, och sammanfallande kluster av emfysem och fibros (två rökrelaterade tillstånd) kan fortfarande inte uteslutas .

konceptuellt skulle ett möjligt tillvägagångssätt för att ta itu med huruvida CPFE-syndromet kan vara ett distinkt tillstånd vara att visa att dess resultat skiljer sig från IPF ensam. Att jämföra resultatet av CPFE med IPF har dock visat sig vara mycket utmanande av ett antal skäl. Vissa serier av CPFE har endast inkluderat patienter med IPF och associerat emfysem, medan andra i större utsträckning har inkluderat andra fibrotiska ild med en potentiellt bättre prognos (fibrotisk icke-specifik interstitiell lunginflammation, desquamativ interstitiell lunginflammation, oklassificerbar lungfibros). Med vissa undantag har de flesta studier inte kvantifierat omfattningen av fibros och har därför jämfört grupper av patienter med olika sjukdomssvårigheter vid baslinjen. Den beräknade frekvensen av funktionell nedgång i IPF och CPFE kan också ha påverkats av attrition bias, dvs beräkning av de genomsnittliga förändringarna i funktionsparametrar endast hos personer som hade överlevt , med underrepresentation vid uppföljning av patienter med den snabbast progressiva sjukdomen. Som en följd av dessa metodologiska begränsningar har studier hittills varit i stort sett ofullständiga och diskordanta, med olika studier som tyder på att CPFE kan ha en sämre, liknande eller till och med bättre prognos än IPF ensam. En bättre bedömning av prognosen för CPFE och av prediktiva dödsfaktorer i denna patientpopulation behövs ivrigt för att förbereda sig för framtida försök.

för att återkomma till denna fråga, Jacob et al. har genomfört en mycket noggrann utvärdering av avbildningsfunktioner i en retrospektiv kohort av 272 på varandra följande patienter med IPF från deras databas. De har kvantifierat omfattningen av emfysem och ILD på baslinjen högupplöst datortomografi (HRCT), med både visuell analys till närmaste 5% och datorbaserad analys med bromsok programvara. Sammantaget hade 39% av patienterna lite emfysem på HRCT, och som förväntat hade dessa mer bevarade lungvolymer än deras motsvarigheter med IPF ensam.

huvudresultatet av denna viktiga studie var att närvaron eller omfattningen av emfysem inte påverkade överlevnaden efter korrigering för baslinjens svårighetsgrad. Den globala sjukdomsgraden på HRCT (total extension of fibrosis and of emfysem) och baslinjen dlco var båda prediktiva för dödlighet, vilket återspeglade den totala svårighetsgraden av parenkymal lungförstörelse, men närvaron av emfysem var inte prediktiv för dödlighet vid justering för Total svårighetsgrad vid baslinjen.

detta viktiga resultat verkar dock kontraintuitivt, eftersom det innebär att patienter med CPFE skulle uppleva samma risk för dödlighet som de med fibros ensam, trots att de har en ytterligare sjukdom (emfysem). Men i multivariat analys var emfysem oberoende prediktivt för dödlighet vid justering för baslinje ILD-omfattning (istället för att justera för baslinje DLCO). Intressant, emfysem utsträckning negativt korrelerad med omfattningen av ILD, reproducerar tidigare studier, möjligen för att patienter söker läkare vid en tidpunkt då lungreserven försämras och svårighetsgraden av lunginvolvering genererar symtom, vare sig de är relaterade till fibros, emfysem eller en kombination av båda. Som tidigare rapporterats hade patienter med CPFE i allmänhet mindre omfattande fibros vid diagnos än de med IPF. Med andra ord hade patienter med CPFE ett liknande dåligt resultat som de med IPF ensam, även om de i allmänhet hade en mindre utsträckning av fibros, och patienter med CPFE hade ett sämre resultat än de med IPF ensam för en liknande utsträckning av ILD.

IPF verkade inte utvecklas i en annan takt när emfysem samexisterade och svårighetsgraden av lungsjukdomen skilde sig inte mycket mellan undergrupper efter justering för global sjukdomsgrad . Försiktighet bör dock användas vid tolkning av detta resultat, i avvaktan på bekräftelse i andra kohorter. I vilken studie som helst, särskilt en retrospektiv studie, men utmärkt i kvalitet, begränsas resultaten av datamängden och patientpopulationen.

faktiskt en anmärkningsvärd begränsning av studien av Jacob et al. är den relativt begränsade omfattningen av emfysem i studiepopulationen, och slutsatser kan ha skiljat sig åt i en population med IPF och allvarligare emfysem. Praktiskt taget ingen patient hade en obstruktiv ventilationsfel och endast 11% (30 av 272) patienter hade >15% emfysem utsträckning på HRCT (en tröskel som nyligen rapporterats i abstrakt form, över vilken emfysem påverkar förändras över tiden i lungvolymer). Denna låga andel kan, åtminstone delvis, förklara att involvering av lungparenkym i emfysem eller fibros hade en till synes jämförbar inverkan på den totala dödligheten, vilket något motsäger klinikernas erfarenhet och litteraturen visar olika hastigheter av sjukdomsprogression mellan fibros och emfysem. Låt oss ta imaginära fall som ett (alltför förenklat) exempel. Det är knappast tänkbart att patient A med 5% ILD-omfattning och 25% emfysem-omfattning och patient B med 25% ILD-omfattning och 5% emfysem (patienter som de vi ibland ser på kliniken), har tillstånd med liknande progressionshastighet och risk för dödlighet, även om deras globala (kumulativa) sjukdomsgrad är jämförbar; det är lättare att föreställa sig att patient C med 20% ILD och 0% emfysem och patient D med 10% ILD och 10% emfysem (liknande patienter som ingår i studien) kan ha något jämförbara resultat. Som ett hemmeddelande, i en population av patienter med begränsad omfattning av emfysem, har de med CPFE samma prognos som de med IPF, trots att de i allmänhet har mindre omfattande fibros, och deras fibros kan utvecklas i samma takt som hos patienter med IPF ensam, men data är inte lika robusta hos patienter med mer omfattande emfysem.

en stor svårighet att studera prognosen för CPFE ligger i hur man justerar för sjukdomens svårighetsgrad, vilket dramatiskt påverkar studieresultatet. Jacob et al. valde att justera för den globala svårighetsgraden av lungsjukdom, utvärderad antingen med baslinje DLCO eller med total sjukdomsgrad vid HRCT (beräknad genom att summera emfysemutbredd och ILD-omfattning). Ett sådant postulat innebär något att funktionsnedsättning av emfysem motsvarar funktionsnedsättning av fibros, dvs någon form av parenkymal förstörelse slutar med liknande konsekvenser, oavsett mekanism. Med detta tillvägagångssätt påverkade emfysem inte prognosen i IPF utöver de additiva effekterna av både fibros och emfysem. Denna metod tillåter emellertid inte utvärdering av huruvida emfysem påverkar resultatet för en given omfattning av fibros. Vidare eliminerar justering för DLCO som ett surrogat av sjukdomens svårighetsgrad ytterligare skillnader mellan grupper angående risken för lunghypertension, eftersom DLCO redan tar hänsyn till lungvaskulopati. Eftersom DLCO är lägre hos personer med lunghypertension och hos dem som har hög risk att utveckla lunghypertension, gör justering för DLCO per definition det omöjligt att visa en skillnad i risken för lunghypertension. I framtida studier skulle det vara intressant att utvärdera om patienter med kombinerat emfysem för en liknande utsträckning av lungfibros (en metod som användes i en tidigare studie av samma grupp) har en ökad risk att utveckla nystartad lunghypertension.

Observera att kvantifiering av ILD-utsträckning med hjälp av bromsok var marginellt starkare än ILD-visuella poäng vid dödlighetsprognos , vilket lägger till nya studier som visar att automatiserade kvantitativa metoder har en potentiell roll för att förutsäga prognos i IPF . Omvänt var visuella poäng klart överlägsna KALIPERPOÄNG för kvantifiering av emfysem, möjligen för att automatiserade avläsningar av destruktivt emfysem förvirrades av honungskaka. Automatiserad kvantifiering av HRCT är ännu inte redo för prime time för patienter med CPFE.

intressant utvärderade författarna också om fördelningen av emfysem med avseende på platsen för lungfibros bestämde de funktionella effekterna av emfysem, en långvarig fråga som kräver noggrann kvalitativ och kvantitativ utvärdering av avbildning. De fann att isolerat emfysem (dvs avlägset till fibros) var oberoende associerat med lägre DLCO och överföringskoefficient men hade ingen inverkan på Tvingad vital kapacitet . Däremot var emfysem Blandat inom områden med fibros associerat med bevarade lungvolymer, förmodligen genom fibros som upprätthöll de distala luftvägarna öppna och förhindrade deras kollaps. Därför har distinkta emfysemfenotyper (figur 1) olika effekter på lungfunktionen i CPFE, med motsatta effekter av emfysem på lungvolymer och gasöverföring.

Sammanfattningsvis studien av Jacob et al. dramatiskt förbättrar vår förståelse av prognosen för patienter med rökrelaterat CPFE-syndrom och dess determinanter. Viktigt är att lungfibros kan utvecklas i liknande takt hos patienter med IPF och de med IPF–emfysem (CPFE) och är förknippat med en hög risk för dödlighet. En relevant konsekvens för läkaren är att patienter med IPF och associerat emfysem behöver behandling, särskilt när sjukdomsbeteende motsvarar progressiv fibros. De framsteg som gjorts på detta område understryker vidare att det behövs en internationell konsensusdefinition för CPFE, som en förutsättning för ytterligare studier och behandlingsförsök.