Komplementsystemet Förenklat

komplementsystemet består av cirka 20 olika proteiner som släpps ut i blodet efter produktion i levern. De interagerar på ett samordnat och reglerat sätt för att producera biologiskt aktiva proteinprodukter.

aktivering av KOMPLEMENTKASKAD

komplementkaskaden kan aktiveras på 3 sätt:

1. klassisk väg
2. alternativ väg
3. Lektinväg

C3-och C3-konvertas

alla 3-vägar konvergerar vid en viss punkt i kaskaden och producerar ett vanligt komplex som kallas C3-convertas som klyver C3-komponenten i komplementsystemet.

C5 och MEMBRANATTACKVÄG

oavsett hur komplementsystemet aktiveras är generering av C5-konvertas viktigt för kulminationen av komplementmedierade effektormekanismer, vilket leder till bildandet av Membranattackkomplex (MAC).

den alternativa vägen

det är fylogenetiskt mer primitiv väg jämfört med den klassiska vägen men fick namnet “alternativ” förmodligen för att det upptäcktes senare bland de två. Denna väg består av proteiner som är kända under termen “faktorer” som faktor B, faktor D.

steg:

• spontan hydrolys av C3.
• C3B-produkten är mycket reaktiv och kan binda till invaderarens cellyta.
• om C3b inte kan hitta cellytan att binda inom 60 mikrosekunder – hydrolyseras den.
• faktor B binder C3b på cellytan.
• faktor D klyver faktor B och lämnar “Bb” som har en “motorsågsmekanism”
• C3bBb fungerar som C3 – konvertas som klyver C3-detta skapar en kontinuerlig slinga och många C3b kan deponeras på invaderarens cellyta.
• C3bBb tillsammans med en annan C3B-molekyl kan fungera som C5-konvertas som klyver C5
• C5b tillsammans med C6, C7, C8 och C9 bildar MAC
• C5b, C6, C7 och C8 bildar en “stjälk” som förankrar komplexet i bakteriecellmembranet. Sedan tillsätts C9-proteiner för att skapa en kanal som öppnar ett hål i bakteriens yta.

den klassiska vägen

den klassiska vägen är fylogenetiskt nyare och heter “klassisk”, bara för att den upptäcktes tidigare. Det aktiveras av Antigen-antikroppskomplex. Den klassiska vägen består av 4 proteiner C1, C2, C3 och C4.

steg:

• C1 är ett komplex tillverkat av hexamer C1q och serinproteaser C1r och C1s.
• C1q binder till Fc-regionen av antikropp. IgM är effektivare på grund av sin höga aviditet eftersom den kan binda till 3 C1q jämfört med IgG som kan binda till endast en.
• aktiverad C1S klyver C4 och C4b binder antingen till antigen-antikroppskomplex eller till den intilliggande cellytan.
• C1s klyver också C2 och c4bc2a-komplexet är C3-konvertas av klassisk väg.
• när C3b bildas – kan den antingen följa alternativ väg eller binda till C4bC2a (C3-konvertas) för att bilda C5-konvertas.
• på samma sätt bildas MAC.

C1 binder till Fc-delen av IgM eller IgG nära gångjärnsregionen. Denna region exponeras när antigenet binder till antikroppen.

LEKTINVÄGEN

lektinvägen består av C2, C3, C4 och vissa kalciumberoende lektinfamiljproteiner som är homologa med C1-komponenten.

steg:

1. i blodet binder MBL (Mannosbindande lektin) till ett annat protein som kallas MASP (Mannan Associated Serine Protease).
2. när MBL griper sitt mål (mannos på ytan av en bakterie, till exempel), fungerar MASP-proteinet som ett konvertas för att klippa C3-komplementproteiner för att göra C3b.

Mnemonic for Complement system:

1. Classical pathway: Complex (Immune complex) activated; C1 + C4 – C2 = C3
2. Mannose binding lectin (MBL) pathway: Microbe mannose activated
3. Alternative pathway: Alien particles (like microbe or tumor cells) activated; Factors mediated

OTHER FUNCTIONS OF COMPLEMENT

1. C3a, C4a, C5a:

• Anaphylotoxins; Chemoattractants
• C5a is the most powerful

2. iC3b:

• inaktiv form av C3b klyvd av serumproteiner
• Oposonin

skydd av normala celler från komplement

• Membrankofaktorprotein (MCP eller CD46) accelererar klippning av C3b. CD46, faktor H och faktor i förhindrar överdriven alternativ aktivering.
• Sönderfallsaccelererande faktor (DAF) accelererar förstörelsen av C3-konvertas (C3bBb).
• cellyteprotein CD59 (protektin) förhindrar inkorporering av C9 i begynnande Mac (dvs. hämmar bildandet av MAC).

KOMPLEMENTBRISTER

även om grampositiva bakterier kan vara resistenta mot membranattackkomplexet (MAC), förmedlar de tidiga komponenterna i kaskaden lokal inflammation och opsoniserar bakterierna.

vanligaste komplementbristen är C2 som manifesterar sig som återkommande pyogena infektioner och SLE-liknande syndrom i barndomen.

Eculizumab förhindrar omvandling av C5 till C5a.denna hämmare minskar inte bara hemolys och åtföljande transfusionskrav hos patienter med paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), men sänker också risken för trombos.

References:1. A Textbook of Immunology - J.K Sinha and S.Bhattacharya2. How the Immune System Works - Lauren Sompyrac3. Complement System - British Society of Immunology4. Complement Cascade - Studentreader5. Kaplan USMLE Step 1 - Immunology and Microbiology

han är sektionsredaktör för ortopedi i Epomedicine. Han söker efter och delar enklare sätt att göra komplicerade medicinska ämnen enkla. Han älskar också att skriva poesi, lyssna och spela musik.