komplikationer av blodtransfusion

systemet för allvarliga risker för transfusion (SHOT) har samlat in data om betydande biverkningar till följd av transfusion av blodkomponenter från volontärorganisationer sedan 1996. Men efter genomförandet av EU: s direktiv om blodsäkerhet och blodkvalitet 2005 är det nu ett krav att alla Blodinrättningar och blodbanker på sjukhus rapporterar till statssekreteraren för hälsa alla allvarliga biverkningar som kan hänföras till blodets säkerhet eller kvalitet.’1

år 2004 utfärdades 3,4 miljoner blodkomponenter i Storbritannien och 539 händelser rapporterades frivilligt till skott. Detta motsvarar en ökning med 19% jämfört med 2003. Uppgifter som samlats in när rapporteringen blev obligatorisk är ännu inte tillgängliga (författarens webbsida).1

allvarliga komplikationer av blodtransfusion beskrivs i Tabell 1. Även om immunologiskt medierade reaktioner på transfusionsprodukter är potentiellt allvarliga, är narkosläkare mest sannolikt att stöta på de som rör massiv blodtransfusion och transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI). Dessa biverkningar är mest relevanta för vårt yrke och kommer att diskuteras först.

massiv transfusion

en massiv blodtransfusion definieras som ersättning av en patients totala blodvolym i <24 h.2 de avvikelser som resulterar inkluderar effekter på koagulationsstatus, serumbiokemi, syra–basbalans och temperaturhomeostas.

koagulation

en massiv transfusion av röda blodkroppar (RBC) kan leda till en utspädningskoagulopati, eftersom plasmareducerade RBC varken innehåller koagulationsfaktorer eller blodplättar. För det andra kan blödning, som en följd av försenad eller otillräcklig perfusion, resultera i disseminerad intravaskulär koagulering. Detta orsakar konsumtion av blodplättar och koagulationsfaktorer och kan redogöra för den numeriska förvrängningen av koagulationsstudier som uppträder i proportion till volymen blodtransfusion. Aggressiv, förväntad ersättning av koagulationsfaktorer med färskfryst plasma (FFP), blodplättar och kryoprecipitattransfusioner krävs för att förhindra att denna koagulopati blir tillräckligt allvarlig för att förvärra blödningen.2

biokemi

hypokalcemi

RBC i tillsatslösning innehåller endast spår av citrat, men FFP och blodplättar innehåller mycket högre koncentrationer. Citrat binder kalcium, vilket sänker den joniserade plasmakalciumkoncentrationen. Detta förhindras vanligtvis genom snabb levermetabolism om inte patienten är hypotermisk.2 kalcium är en viktig kofaktor, särskilt vid koagulering, och har en nyckelroll för att förmedla kontraktiliteten hos myokardiella, skelett-och släta muskler. Hypokalcemi resulterar i hypotoni, litet pulstryck, platta ST-segment och förlängda QT-intervall på EKG. Om det finns kliniska, biokemiska eller EKG-tecken på hypokalcemi, ska det behandlas med långsam IV-injektion av kalciumglukonat 10% (5 ml).2

hyperkalemi

kaliumkoncentrationen av blod ökar under lagring, med så mycket som 5-10 mmol u−1. Efter transfusion återupprättas RBC–membranet Na+ – K+ ATPas-pumpningsmekanismen och cellulärt kaliumåterupptag sker snabbt. Hyperkalemi uppträder sällan under massiva transfusioner såvida inte patienten också är hypotermisk och acidotisk.2

syrabasavvikelser

varje enhet av RBC innehåller 1-2 mmol syra. Detta genereras från citronsyran i antikoagulanten och från mjölksyran som produceras under lagring; metabolismen av denna syra är vanligtvis mycket snabb. Citrat genomgår levermetabolism till bikarbonat och under en massiv transfusion kan en metabolisk alkalos uppstå. En patients syrabasstatus är också beroende av vävnadsperfusion, och acidos förbättras ofta efter tillräcklig vätskeåterupplivning.2

hypotermi

RBC: er lagras vid 4 kcal C. Snabb transfusion vid denna temperatur kommer snabbt att sänka mottagarens kärntemperatur och ytterligare försämra hemostas. Hypotermi minskar metabolismen av citrat och laktat och ökar sannolikheten för hypokalcemi, metabolisk acidos och hjärtarytmier. En minskning av kärntemperaturen förskjuter oxyhaemoglobin-dissociationskurvan till vänster, vilket minskar vävnadssyretillförseln vid en tidpunkt då den ska optimeras. Denna temperaturminskning kan minimeras genom att värma alla i.v. vätskor och genom användning av varmluftsuppvärmningsfiltar för att minska strålningsvärmeförlusten.2

Transfusionsrelaterad akut lungskada

TRALI är den vanligaste orsaken till större sjuklighet och död efter transfusion. Det presenteras som ett akut andningsbesvärssyndrom (ARDS) antingen under eller inom 6 timmar efter transfusion.3

kliniska egenskaper

hypoxemi, andnöd, cyanos, feber, takykardi och hypotoni är resultatet av icke-kardiogent lungödem. Radiografiskt utseende är av bilateral lunginfiltration, karakteristisk för lungödem. Det är viktigt att skilja TRALI från andra orsaker till ARDS såsom cirkulationsöverbelastning eller hjärt-eller valvulär hjärtsjukdom. Invasiv övervakning i TRALI visar normalt intrakardiellt tryck.3

patogenes

två olika mekanismer för patogenesen av TRALI har identifierats: immun (antikroppsmedierad) och icke-immun. Immun TRALI är resultatet av närvaron av leukocytantikroppar i plasma av donatorblod riktat mot humana leukocytantigener (HLA) och humana neutrofila alloantigener (HNA) i mottagaren. Antikroppar som finns i mottagaren orsakar endast sällan TRALI. Hos upp till 40% av patienterna kan leukocytantikroppar inte detekteras hos varken givare eller mottagare. I dessa fall är det möjligt att reaktiva lipidprodukter som frigörs från membranen i donatorblodcellerna fungerar som utlösaren. Detta är känt som icke-immun TRALI.3

målcellen i båda formerna av TRALI är den neutrofila granulocyten. Vid aktivering av deras akuta fascykel migrerar dessa celler till lungorna där de fastnar i lungmikrovaskulaturen. Syrefria radikaler och andra proteolytiska enzymer frigörs sedan som förstör endotelcellerna i lungkapillärerna. Ett lungkapillärläckagesyndrom utvecklas med utsöndring av vätska och protein i alveolerna vilket resulterar i lungödem. Majoriteten av reaktionerna är allvarliga och ofta livshotande; 70% kräver mekanisk ventilation och 6-9% är dödliga. En definitiv diagnos kräver antikroppsdetektering. Dödligheten i icke-immun TRALI är lägre, och syndromet förekommer främst hos kritiskt sjuka patienter.3

incidens

den exakta incidensen är okänd. Immun TRALI rapporteras inträffa med en total frekvens på 1 av 5000 transfuserade enheter och icke-immun TRALI med en frekvens på 1 av 1100.3 2004, SHOT-rapporten beskriver 13 reaktioner enligt följande: 6 till FFP, 4 till blodplättar, 2 till packade celler och 1 till helblod. Övervägande av reaktioner med FFP och blodplättar tros bero på deras ‘höga plasmakomponent’, i jämförelse med packade celler och kryoprecipitat, som har en ‘låg plasmakomponent’. Det finns en 10-faldig plasmaskillnad mellan de två typerna av transfusionsprodukt; 300 ml jämfört med 30 ml.1 åtgärder som vidtagits för att minska risken för TRALI inkluderar sourcing plasma för FFP och trombocytsuspension enbart från manliga givare; HLA-antikroppar är vanligare hos multipara kvinnor som ett resultat av transplacental passage under graviditeten. Förekomsten av immun TRALI har också minskat signifikant genom leucodepletion av transfuserat blod (författarens webbsida).

hemolytiska transfusionsreaktioner

de allvarligaste komplikationerna av blodtransfusion är resultatet av interaktioner mellan antikroppar i mottagarens plasma och ytantigener på donator RBC. Även om mer än 250 RBC-gruppantigener har beskrivits skiljer de sig åt i sin potential för att orsaka immunisering. ABO-och Rhesus d-grupperna står för majoriteten av reaktioner av klinisk betydelse.

blodgruppsantikroppar är antingen naturligt förekommande eller immuna i ursprung. Naturligt förekommande antikroppar finns i plasma hos individer som saknar motsvarande antigener. De viktigaste är anti-A och anti-B, och de är vanligtvis av IgM-klassen. Immunantikroppar utvecklas efter en persons exponering för RBC som uttrycker antigener som de saknar. Detta beror på tidigare blodtransfusioner eller transplacental passage under graviditeten. De är vanligtvis IGG ursprung.4

hemolytiska transfusionsreaktioner kan antingen vara omedelbara eller fördröjda.

omedelbara reaktioner

inkompatibilitet mellan donator RBC–antigener och mottagande plasmaantikroppar ger ett antigen-antikroppskomplex som orsakar komplementfixering, intravaskulär hemolys och slutligen förstörelse av det transfuserade blodet. Reaktionens svårighetsgrad beror på mottagarens antikroppstiter. Svåra reaktioner är oftast resultatet av ABO-inkompatibilitet och kan utfällas genom transfuserade volymer på endast några milliliter.4,5

symtom uppträder strax efter att transfusionen påbörjats. I den medvetna patienten innefattar de huvud -, bröst-och flanksmärta, feber, frossa, rodnad, Rigor, illamående och kräkningar, urtikaria, andfåddhet och hypotoni. Hos bedövade patienter kan dessa egenskaper maskeras och de första tecknen kan vara hypotoni och egenskaperna hos ökad blodförstöring; nämligen hemoglobinuri och disseminerad intravaskulär koagulering.4,5

dessa reaktioner utgör medicinska nödsituationer. Följaktligen föregår hanteringen av reaktionen undersökning av dess orsak. Transfusionen bör stoppas omedelbart och uppmärksamhet riktas mot hjärt-och andningsstöd och upprätthållande av adekvat renal perfusion. Mikrovaskulär trombos och deposition av hemoglobin i den distala njurtubuli kan leda till akut njursvikt. Utfällningens omfattning är omvänt relaterad till urinflödet. IV vätskor, vasopressorer och diuretika bör ges för att upprätthålla renalt perfusionstryck och för att producera en diurese. Om akut njursvikt utvecklas bör hemofiltrering övervägas.4,5

hemolytiska transfusionsreaktioner bör undersökas snarast. De administrerade transfusionsprodukterna ska dokumenteras noggrant och returneras till laboratoriet tillsammans med ett blodprov efter transfusion. Upprepa blodgruppsanalys och kompatibilitetstestning kommer att utföras. I fall av sann hemolytisk transfusionsreaktion kommer det direkta antiglobulintestet (Coombs test) att vara positivt, eftersom donator RBC är belagda med mottagarantikropp. Hemoglobinemi, hemoglobinuri och en ökning av både serumkoncentrationer av okonjugerat bilirubin och laktatdehydrogenas är användbara för att bekräfta diagnosen.4,5

fördröjda reaktioner

donatorns RBC–antigen-plasmaantikroppsinteraktioner som är ansvariga för denna delmängd av transfusionsreaktion beror oftare på inkompatibilitet med mindre blodgrupper såsom Rhesus och Kidd. Vid screening av antikroppar före transfusion testar dessa patienter vanligtvis negativt eftersom deras antikroppstitrar är för låga för att detekteras. Men vid ytterligare exponering för antigenet ökar deras antikroppsproduktion kraftigt; detta är känt som ett anamnestiskt svar. Antikropp-antigeninteraktioner av detta slag aktiverar inte komplementsystemet, så extravaskulär snarare än intravaskulär hemolys uppstår. RBC: erna blir belagda med IgG och avlägsnas sedan av retikuloendotelialsystemet.4,5

närvaron av en låg koncentration av antikropp innebär att RBC-destruktion försenas. Transfuserade celler förstörs efter en variabel period mellan 7 och 21 dagar. Indikatorer för en fördröjd hemolytisk transfusionsreaktion är en oväntad minskning av hematokrit efter transfusion, gulsot (okonjugerad hyperbilirubinemi) och ett positivt direkt antiglobulintest.5

fördröjda transfusionsreaktioner är svåra att förhindra eftersom mycket låga titrar av antikropp i mottagarens plasma inte lätt detekteras. Efterföljande antikroppsproduktion kan komplicera senare transfusioner.

icke-hemolytiska feberreaktioner

dessa reaktioner är mycket vanliga och är vanligtvis inte livshotande. Reaktioner är resultatet av givarleukocytantigener som reagerar på antikroppar som finns i mottagarens plasma. Dessa antikroppar reagerar med leukocyterna för att bilda ett leukocytantigen–antikroppskomplex som binder komplement och resulterar i frisättning av endogena pyrogener—IL-1, IL-6 och TNFa. Icke-hemolytiska feberreaktioner kan också inträffa efter trombocyttransfusioner och orsakas inte av antikroppar utan av cytokiner härrörande från förorenande leukocyter som har ackumulerats i påsen under lagring.4 Sedan introduktionen av universell leucodepletion 1999 har en märkbar minskning av feberreaktioner på både RBC och blodplättar observerats.

symtom på icke-hemolytiska feberreaktioner inkluderar feber, frossa, huvudvärk, myalgi och allmän sjukdomskänsla. Sällan kan de utvecklas till hypotoni, kräkningar och andningsbesvär. Början är under eller flera timmar efter transfusion och reaktionens svårighetsgrad är beroende av leukocytbelastning och transfusionshastigheten. Feber är en egenskap hos både icke-hemolytiska feber-och hemolytiska transfusionsreaktioner. Åtskillnad kan dras mellan dessa två diagnoser genom att utföra ett direkt antiglobulintest. Detta kommer att vara negativt med feberreaktioner eftersom det inte kommer att finnas någon bindning av plasmaantikropp till donator RBC.4,5

kontrovers finns i den aktuella litteraturen om huruvida transfusionen ska avbrytas; det finns emellertid enighet om att transfusionshastigheten bör minskas. Anti-pyretika såsom acetaminophen bör administreras.

allergiska reaktioner

allergiska reaktioner är vanliga och vanligtvis milda. Majoriteten beror på närvaron av främmande proteiner i donatorplasma och är IgE-medierade. Klåda och urtikaria, med eller utan feber, är de vanligaste funktionerna. Transfusionen ska stoppas och antihistaminer administreras. Om symtomen försvinner på mindre än 30 minuter och det inte finns någon kardiovaskulär instabilitet kan transfusionen startas om. Om symtomen återkommer bör administrering av den specifika blodenheten överges.5

anafylaktiska reaktioner är sällsynta efter transfusioner. De förekommer oftast hos patienter i vilka en ärftlig IgA-brist och befintliga anti-IgA–antikroppar predisponerar för en antikropp-antigeninteraktion och efterföljande anafylaxi. Denna reaktion inträffar omedelbart efter påbörjad transfusion och är inte dosrelaterad. Kliniska funktioner inkluderar urtikaria, andnöd, bronkospasm, laryngealt ödem och kardiovaskulär kollaps. Behandlingen är densamma som för anafylaksi från andra orsaker, med i. v. vätskeåterupplivning, administrering av epinefrin för att återupprätta vasomotorisk ton och omvänd bronkospasm, antihistaminer, kortikosteroider och andningsstöd. Om efterföljande transfusioner krävs hos sådana patienter, bör tvättade RBC användas (kvarvarande plasma och därför iga avlägsnas).5

Transfusionsrelaterade infektioner

bakteriell

bakteriell kontaminering av blodkomponenter är en sällsynt komplikation av transfusion. Men om det inträffar är potentialen för fulminant sepsis hos mottagaren associerad med hög dödlighet. Det kan bero på kontaminering under venepunktur eller om en asymptomatisk givare är bakteriemisk vid donationstidpunkten. Symtom uppträder under eller kort efter transfusion av den förorenade enheten och inkluderar hög feber, Rigor, erytem och kardiovaskulär kollaps.6

RBC: er lagras vid 4 kcal C. Detta gör kontaminering med gramnegativa bakterier som Yersinia enterocolitica och Pseudomonas arter mer sannolikt eftersom de sprider sig snabbt vid denna temperatur. Grampositiva bakterier såsom Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus och Bacillus arter prolifererar lättare vid rumstemperatur och så ses oftare som blodplättföroreningar. Det finns inga screeningtester för närvarande tillgängliga för detektering av bakteriell kontaminering; därför är visuell inspektion av påsen före transfusion viktig. Förorenade påsar kan verka ovanligt mörka eller innehålla gasbubblor. Diagnos vilar på odling av samma organism från både patienten och den implicerade blodkomponenten.6

Viral

förekomsten av transfusionsrelaterad virusinfektion har minskat kraftigt sedan mitten av 1980-talet när frågeformulär före donation för att identifiera grupper med högriskbeteende implementerades. Det har också skett förbättringar i pre-transfusionstestning av donerat blod. För närvarande screenas donatorblod för hepatit B, hepatit C, HIV 1 och 2, humant t-celllymfotrofiskt virus, syfilis och cytomegalovirus. Sjukdomsöverföring kan dock ske under ‘fönsterperioden’, det vill säga tiden efter infektion när givaren är smittsam men screeningtester är negativa.4Table 2 visar den nuvarande risken för transfusionsrelaterad infektion från en enhet av screenat blod i Storbritannien.

Prion

Variant Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (vCJD) är en human prionsjukdom orsakad av infektion med bovin spongiform encefalopati (BSE). Det finns en teoretisk risk att vCJD kan överföras genom blodtransfusion. Därför har National Blood Service vidtagit försiktighetsåtgärder. Dessa inkluderar leucodepletion av blod, erhållande av plasma för fraktionering från andra länder än Storbritannien och uteslutning av givare som själva fick transfusioner före 1980. För närvarande finns ingen behandling eller test för vCJD.4

Transfusionsassocierad graft-vs-host-sjukdom

Transfusionsassocierad graft-vs-host-sjukdom (GVHD) är en mycket sällsynt komplikation av blodtransfusion; det finns inga identifierbara fall i den senaste SKOTTRAPPORTEN. Denna minskning av incidensen har resulterat från genomförandet av universell leucodepletion. GvHD kan komplicera allogena benmärgstransplantationer, men hos dem som är immunkompromitterade kan det inträffa efter enkel blodtransfusion. Nittio procent av fallen är dödliga. Donator-härledda immunceller, särskilt T-lymfocyter, monterar ett immunsvar mot värdvävnad. Kliniska funktioner inkluderar ett makulopapulärt utslag (som vanligtvis påverkar ansiktet, handflatorna och fotsulorna), buksmärta, diarre och onormala leverfunktionstester. Destruktion av benmärgsstamceller av donator T-lymfocyter orsakar en pancytopeni. Förebyggande är genom bestrålning av blodprodukter som inaktiverar eventuella donatorlymfocyter.4,5

immunmodulering

potentialen att modulera immunsystemet hos transfusionsmottagare är fortfarande ett spännande men kontroversiellt område av Transfusionsmedicin. Den långvariga överlevnaden av renala allografter hos patienter som har fått blodtransfusioner före transplantation är bevis för denna effekt. Transfusionsrelaterad immunsuppression manifesteras som en ökad risk för postoperativa infektioner, ökad tumöråterfall efter kirurgisk resektion, aktivering av latent virusinfektion, förbättring av immuninflammatorisk sjukdom och förebyggande av återkommande missfall. Dessa effekter tros initieras av donatorleukocyter och är relaterade till klass I och klass II HLA-antigener som de uttrycker. Det är möjligt att etiologin för immunmodulering är multifaktoriell eftersom laboratoriestudier har visat en minskning av naturlig mördarcellsaktivitet, IL-2-produktion, CD4/CD8-förhållanden och makrofagfunktion.7