konstitutiv aktivitet hos G – proteinkopplade receptorer: orsak till sjukdom och gemensam egenskap hos vildtypsreceptorer

syftet med denna översyn är att ge en systematisk översikt över konstitutivt aktiva G-proteinkopplade receptorer (GPCRs), ett snabbt utvecklande område inom signaltransduktionsforskning. Vi kommer att diskutera mekanismer, farmakologiska verktyg och metodologiska metoder för att analysera konstitutiv aktivitet. Tvåstatsmodellen definierar konstitutiv aktivitet som förmågan hos en GPCR att genomgå agonistoberoende isomerisering från ett inaktivt (R) tillstånd till ett aktivt (R*) tillstånd. Medan tvåstatsmodellen förklarar grundläggande begrepp för konstitutiv GPCR-aktivitet och invers agonism, det finns ökande bevis för flera aktiva GPCR-konformationer med distinkta biologiska aktiviteter. Som ett resultat av konstitutiv GPCR-aktivitet ökar basal g-proteinaktivitet. Hittills har konstitutiv aktivitet observerats för mer än 60 vildtyp GPCR från familjerna 1-3 och från olika arter inklusive människor och vanliga laboratoriedjurarter. Dessutom har flera naturligt förekommande och sjukdomsframkallande GPCR-mutanter med ökad konstitutiv aktivitet i förhållande till vildtyp GPCR identifierats. Alternativ Splitsning, RNA-redigering, polymorfismer inom en given art, artvarianter och koppling till specifika G-proteiner modulerar alla den konstitutiva aktiviteten hos GPCRs, vilket ger flera regulatoriska omkopplare för att finjustera basala cellulära aktiviteter. De viktigaste farmakologiska verktygen för att analysera konstitutiv aktivitet är inversa agonister och Na(+) som stabiliserar r-tillståndet och pertussistoxin som kopplar bort GPCR från G(i)/G(o) – proteiner. Konstitutiv aktivitet observeras vid låga och höga GPCR-uttrycksnivåer, i nativa system och i rekombinanta system och har rapporterats för GPCR kopplade till G(s) -, G(i)-och G(q) – proteiner. Konstitutiv aktivitet hos neurotransmittorn GPCRs kan ge ett toniskt stöd för basal neuronal aktivitet. För majoriteten av GPCR som är kända för att vara konstitutivt aktiva har inversa agonister redan identifierats. Inversa agonister kan vara användbara vid behandling av neuropsykiatriska och kardiovaskulära sjukdomar och av sjukdomar orsakade av konstitutivt aktiva GPCR-mutanter.