Maligna lymfom vid celiaki: bevis på ökade risker för andra lymfomtyper än enteropati-Typ T-celllymfom | tarm

diskussion

vår studie, som är den första storskaliga populationsbaserade bedömningen av lymfomegenskaper vid celiaki, har visat att sambandet mellan celiaki och maligna lymfom inte är begränsat till ettl utan inkluderar andra typer av T-cell NHL och, ännu viktigare, B-cell NHL som utgör den stora majoriteten av maligna lymfom lymfom i den allmänna befolkningen. Faktum är att ettl-fall endast omfattade en tredjedel av NHL-fallen och hälften av alla T-celllymfom i vår studie, värden markant lägre än tidigare rapporterade.4-8, 24 vidare, med avseende på plats, indikerade vår studie att föreningen inte var begränsad till primära gastrointestinala lymfom utan också inkluderade maligna lymfom utanför mag-tarmkanalen hos både B-och T-cellfenotypen. Få tidigare studier har klassificerat celiaki associerade maligna lymfom med hjälp av moderna immunfärgning metoder.7,8,11 i ett av dessa var 23 av 24 granskade fall ETTL.8 i en annan var 11 av 13 lymfom av T-celltypen och åtta av intestinalt ursprung (nodal eller extranodal).7 i båda studierna ingick emellertid lymfom som uppstod före diagnosen celiaki, vilket kan ha gynnat lymfomtyper som skulle inleda undersökning för potentiell celiaki (det vill säga gastrointestinala lymfom, särskilt av T-cellfenotypen). Äldre studier, huvudsakligen fallserier, har huvudsakligen rapporterat fall med gastrointestinalt tumörursprung.1,4-6,24 begränsningar inklusive dåligt definierade celiaki kohorter1, 5,6 och fallrekrytering huvudsakligen från universitetssjukhus4, 6 kan ha lett till överrepresentation av ovanliga fall både med avseende på celiaki och lymfom. En nyligen italiensk populationsbaserad fallkontrollstudie av NHL (inklusive sex fall associerade med celiaki) rapporterade ökade oddsförhållanden (ORs) Nära 20-faldigt för celiaki associerat T-cellslymfom respektive primär gastrointestinal NHL, men precisionen var låg och ORs för B-cell NHL och icke-tarm NHL kvantifierades inte.11 en låg falldeltagande (<50%) och uteslutning av patienter som redan behandlas ytterligare begränsade slutsatser från studien. Intressant är att en svensk befolkningsbaserad studie av maligna lymfom i samband med dermatitis herpetiformis (en hudsjukdom av glutenintolerans nära relaterad till celiaki) klassificerade fem av nio granskade fall (en blandning av vanliga och infallande lymfom) som B-cell NHL.25

styrkorna i vår studie inkluderar den relativt stora storleken, den prospektivt definierade populationsbaserade kohorten av patienter som är inlagda på sjukhus med celiaki och den fullständiga bedömningen av resultatet genom population based cancer register. Dessa funktioner gjorde det möjligt för oss att inte bara karakterisera den interna fördelningen av incidentlymfomtyper utan också att kvantifiera relativa risker jämfört med den allmänna befolkningen för större lymfomundertyper. Designen tjänade också till att minska risken för urval och konstaterande bias (som skulle fungera för att gynna fall med ovanliga sjukdomsegenskaper). För att minska risken för detektionsbias inkluderade vi bara individer där diagnosen celiaki föregick lymfom och när alla analyser upprepades med uteslutning av det första året av uppföljning förändrades resultaten inte på något anmärkningsvärt sätt. En annan styrka var noggrann validering av diagnoser av både celiaki och malignt lymfom genom medicinska filer och granskning av tumörhistologi med modern teknik, minimera risken för felklassificering.

vår studie var begränsad till individer som någonsin lagts in på sjukhus med en urladdningsdiagnos av celiaki. Patienter som studeras representerar därför en delmängd (mellan 5% och 50% beroende på åldersgrupp och uppskattad prevalens av sann celiaki i bakgrundspopulationen) av alla individer med diagnostiserad eller odiagnostiserad celiaki i Sverige under studieperioden. All slutenvård i Sverige är offentlig och befolkningsbaserad, och remisser baseras på geografi snarare än ekonomisk situation. Därför bör begränsning till inlagda patienter inte ha infört bias baserat på socioekonomiska faktorer men kan ha begränsat resultatens generaliserbarhet. Om patienter som är inlagda på sjukhus med celiaki skiljer sig från de som endast diagnostiserats och behandlats som polikliniker, kan våra resultat inte vara direkt tillämpliga på alla individer med celiaki. Men eftersom den diagnostiska biopsin ofta togs på slutenvård under den första delen av studieperioden, är vår lymfomgenererande kohort sannolikt sammansatt av en blandning av patienter som är inlagda antingen av diagnostiska eller terapeutiska skäl och/eller för samtidiga medicinska tillstånd. Trots skillnader i design, storlek och studiepopulation överensstämmer våra resultat med avseende på T-cell och gastrointestinala lymfom med de i den nyligen rapporterade populationsbaserade italienska studien.11

det varierande mönstret av rapporterade celiaki associerade lymfom subtyper kan påverkas (bortsett från skillnader i studiestorlek och design) av förändringar över tiden av egenskaperna hos förhärskande och incident celiaki patienter. Vi observerade en minskande trend i T-celllymfom under successiva kalenderperioder från 1970-talet till 1990-talet. På grund av osäkerheten i den förväntade andelen T-celler under olika tidsperioder bör denna trend dock tolkas med försiktighet. I en regional Svensk populationsbaserad studie där alla incidentlymfom som diagnostiserats från 1969 till 1987 omklassificerades enligt immunfenotyp sågs dock 20 En t-cellandel i intervallet 8% av alla NHL (opublicerad information), vilket är ungefär samma som beskrivits för 1990-talet (personlig kommunikation, pågående svensk-dansk lymfomstudie).19 om den observerade trenden är sant kan det bero på en ökande andel tysta eller milda fall av celiaki som diagnostiserats de senaste åren med en förmodligen lägre risk för T-cell NHL, en möjlig skyddande effekt av en glutenfri diet som föreslagits i vissa studier,26,27 och/eller till en tidsmässig minskning av andra determinanter av T-celllymfom. På grund av osäkerheten i de förväntade proportionerna av primär gastrointestinal B-cell NHL och gastrointestinal T-cell NHL uppskattade vi inte relativa risker för tarm kontra icke-tarm B-cell respektive T-cell NHL. Men konservativa jämförelser med förväntat antal intestinala NHL övergripande å ena sidan och icke-intestinala och T-cell NHL övergripande å andra sidan föreslår ökade risker för alla fyra separata enheter (tarm/icke-tarm B-cell NHL, tarm/icke-tarm T-cell NHL). I vår studie överlevde patienter med T-celllymfom och ETTL något längre än i tidigare rapporter.6-8, 28 i jämförelse diagnostiserades en större andel av våra patienter i de tidiga stadierna av sjukdomen (i och II) och de gynnades också troligen av modernare behandlingsprotokoll.

eftersom vi inte kunde histologiskt granska alla fall av maligna lymfom som förekommer i kohorten (men 85%) och endast inkluderade granskade fall i analyserna underskattas de presenterade riskbedömningarna något. Eftersom diagnoserna av celiaki i den underliggande kohorten inte validerades genom undersökning av alla de 10 000 medicinska filerna, kommer kohorten sannolikt att innehålla ett visst antal individer felaktigt registrerade med celiaki. Resultatet (en inflation av det förväntade antalet maligna lymfom) skulle dock också leda till underskattning av de relativa riskerna för alla subtyper och skulle inte införa artefakt skillnader mellan subtypspecifika uppskattningar. Dessutom kan subtypspecifika uppskattningar av risken för sällsynta lymfom (det vill säga T-cell NHL) också representera underskattningar av verkliga relativa risker på grund av inflation av det förväntade antalet sällsynta lymfomfall i referenspopulationen av celiacsjukdomspatienterna själva (diagnostiserade såväl som odiagnostiserade). Slutsatsen förblir emellertid väsentligen densamma: den relativa risken för T-cell NHL i samband med celiaki, inklusive sällsynta tarmformer, är mycket ökad.

de biologiska mekanismerna bakom utvecklingen av ettl i den glutenkänsliga atrofiska tarmslimhinnan har undersökts omfattande. Cellier et al har föreslagit ett övergående stadium av gluten eldfast sjukdom med onormala kloner av intraepiteliala T-lymfocyter som kan klassificeras som kryptisk enteropati associerad T-celllymfom.29 huruvida patogenesen av icke-intestinala T-celllymfom involverar samma mekanism är inte känd men en fransk grupp rapporterade nyligen att avvikande monoklonala intraepiteliala lymfocyter ofta sprids i blodet och till andra delar av mag-tarmkanalen.30 den observerade associeringen med B-celllymfom kommer sannolikt att involvera andra patogena vägar. Celiaki anses för närvarande, åtminstone delvis, vara en autoimmun sjukdom som kännetecknas av kronisk inflammation.31 ett antal andra autoimmuna och inflammatoriska störningar,av vilka några förekommer i överskott hos individer med celiaki,32, 33 har associerats med en ökad risk för maligna lymfom och B-cell NHL i synnerhet (till exempel reumatoid artrit, sj-syndrom, SLE, autoimmuna sköldkörtelsjukdomar, sarkoidos, tuberkulos).34-36 i vår studie hade gruppen patienter med B-cell NHL en slående övervägande av kvinnligt kön och en hög frekvens av andra autoimmuna och inflammatoriska störningar (44% av B-cell NHL v 5% bland T-cell NHL-fall hade en inspelad historia av andra autoimmuna sjukdomar (övervägande sköldkörtelsjukdom) eller tuberkulos). En historia av sköldkörtelsjukdom kunde ha förvirrat den observerade sambandet mellan celiaki och B-cell NHL. Den låga risken ökar dock för lymfom som rapporterats vid de flesta autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar, 35 tillsammans med den, även om den ökade,fortfarande relativt låga förekomsten av andra autoimmuna sjukdomar vid celiaki 32, 33 skulle inte räcka för att skapa en signifikant ökad risk för B-cell NHL. Det kan vara så att utvecklingen av tarm-B-cell NHL vid celiaki är konceptuellt lik den hos parotidkörtelmalt lymfom i sj Obbigren syndrom eller av gastrisk MALT lymfom i närvaro av Helicobacter-infektion,37 men också att celiaki blir särskilt lymfomagen hos individer med ett samtidigt autoimmunt tillstånd eller predisposition.

Sammanfattningsvis har vi för första gången visat att celiaki är förknippad med en mycket större variation av maligna lymfomtyper än tidigare visat, med en markant trend under kalenderperioden. Faktum är att icke-intestinala B-celler och T-celler NHL tillsammans utgjorde majoriteten av celiaki associerade maligna lymfom i vår prospektivt identifierade populationsbaserad kohort. Under de senaste åren har celiaki uppstått som en in vivo-modell av samspelet mellan miljöfaktorer (gliadin), autoimmunitet och kronisk inflammation. Våra resultat tyder på att, utöver detta, celiaki kan också vara en användbar modell för lymfomagen potential i samband med autoimmunitet och kronisk inflammation.