med farorna med vardagliga hjärnskakningar avslöjade, forskare ras för att hitta lösningar

en bula mot huvudet från att glida på trappan, falla av en skateboard eller springa in i en öppen skåpdörr har länge setts som en tillfällig skada, något löst med lite vila.

men en växande mängd forskning tyder på att för vissa människor kan även hjärnskakningar som verkar milda få allvarliga, långvariga konsekvenser, inklusive en ökad risk för Parkinsons sjukdom och demens.

i USA besöker nästan tre miljoner människor varje år akutmottagningen för traumatiska hjärnskador, med 70 procent till 90 procent som upprätthåller så kallade milda traumatiska hjärnskador (mTBI), mer allmänt känd som hjärnskakning. Dessa siffror står inte för de många människor som lider av hjärnskakning men söker inte läkarvård.

forskare vid UC San Francisco är bland forskarna som arbetar för att förstå hur hjärnskakningar orsakar långsiktiga skador-och hur de kan behandlas.

Avtäcka långsiktig Risk

risken för allvarligare traumatiska hjärnskador som uppstår i krig eller professionell sport är väl dokumenterad, även om de fortfarande saknar effektiva behandlingar. De nya avslöjandena gäller milda huvudskador som kan hända på lekplatsen eller din morgonpendling.

en hjärnskakning definieras generellt som en förändring i normal hjärnfunktion som svar på en yttre kraft mot huvudet och inkluderar inte nödvändigtvis medvetslöshet.

i två nya storskaliga studier av över 300 000 personer fann UCSF-forskare att även en enda hjärnskakning var förknippad med en ökad risk för Parkinsons sjukdom och demens.

studierna tittade på militära veteraner med olika nivåer av traumatisk hjärnskada, inklusive de typer av hjärnskakningar som upprätthålls varje dag i det civila livet, säger Kristine Yaffe, MD, professor i psykiatri, neurologi och epidemiologi, vars laboratorium genomförde studierna. Tidigare studier på civilbefolkningar identifierade liknande långsiktiga effekter från hjärnskakningar.

faktum är att bland traumatiska hjärnskador som ses i akutrum är de flesta resultatet av bilolyckor, men hos äldre vuxna är två tredjedelar från marknivåfall.

även huvudskador som inte dyker upp på en CT – skanning eller MR – och många gör det inte-kan öka risken för framtida neurologiska problem.

söker efter den saknade länken

nu när forskare vet att det finns en koppling mellan hjärnskakning och ökad risk för neurologisk nedgång – utmaningen är att lossa vad som händer däremellan.

forskare föreslår flera möjliga mekanismer som kan länka hjärnskakning och mental nedgång. Kanske hjärnskakningen utlöser en kaskad som ökar onormal proteinuppbyggnad i hjärnan, ett vanligt kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar. Hjärnskakningen kan orsaka inflammation eller vaskulära förändringar. En annan teori är att skadan kan göra hjärnan mer sårbar totalt sett, vad forskarna kallar en förlust av hjärnreserv.

mer sannolikt är det en kombination av olika saker i olika människor. “Enligt min mening kommer det att bevisas vara multifaktoriellt”, säger Raquel Gardner, MD, biträdande professor i neurologi, som var huvudförfattare på Parkinsons studie.

men tiden mellan en skada och framtida mental nedgång kan vara många år.

“de flesta som får Parkinsons eller demens får det sent i livet, så fördröjningen mellan att ha en TBI tidigt i livet och att få en neurodegenerativ sjukdom kan vara årtionden”, säger Gardner.

att följa patienter under längre perioder kan vara svårt, och alternativet, att ha patienter rapporterar sin egen hjärnskakningshistoria och kognitiva förändringar, kan vara opålitligt.

ett sätt som UCSF-forskare försöker fånga de förändringar som leder till en neurodegenerativ sjukdom är att studera människor som upprätthåller TBI i senare liv och i vilka förändringar kan inträffa på en kortare tidslinje. En ny studie registrerar geriatriska patienter med en partner som kan intyga förändringar i patientens neurologiska symtom före och efter hjärnskakning och styra vår befintliga neurologiska störning.

forskare gör också framsteg om hur man diagnostiserar hjärnskakningar tidigt och, den ultimata utmaningen, hur man motverkar deras skada.

ett bättre sätt att diagnostisera

ett stort första steg är att förstå exakt vem som har hjärnskakning-vilket inte är så enkelt som screening för förekomst av virus eller bakterier.

men UCSF-forskare Daniel Lim, MD, PhD och Geoffrey Manley, MD, PhD, arbetar med ett blodprov som kan upptäcka hjärnskador direkt efter att de hänt.

de två är inriktade på att använda långa icke – kodande RNA (lncRNAs)-molekyler som är anmärkningsvärt vävnadsspecifika och kan läcka ut ur en cell när den skadas. Distinkta lncRNAs som finns i blodet kan spåras till trasiga ben, trasiga muskler eller skador på organ som hjärta och njure. På samma sätt skulle hjärnspecifika lncRNAs i blodet indikera en hjärnskada.

“hjärnan gör en hel panel av lncRNAs som inte förekommer någon annanstans i kroppen”, säger Lim. “Vi insåg att en sådan utsökt hjärnspecificitet gör lncRNAs attraktiva som biomarkörer för hjärnskakning.”

för närvarande kan huvudskador som dyker upp på en CT-skanning diagnostiseras av proteinbiomarkörer som GFAP och UCH-L1, men de kanske inte är tillräckligt känsliga för att plocka upp hjärnskakningar, enligt Lim. Han hoppas att lncRNAs kommer att erbjuda en mer känslig biomarkör för hjärnskakning, en som kan vara tillräckligt specifik för att lokalisera skadan på vissa regioner i hjärnan.

med finansiering från en Weill Innovation Award har forskarna samlat blodprover från dussintals patienter som har haft olika grader av hjärnskada. Forskarna analyserar proverna för lncRNAs och identifierar vilka som är mest specifika och rikliga efter hjärnskada.

i slutändan kan deras arbete leda till ett bärbart blodprov som omedelbart kan diagnostisera hjärnskakning, kanske på fältet vid ett barns fotbollsmatch.

stort Gap i vård

för tillfället är alternativen för någon som diagnostiserats med hjärnskakning begränsade.

forskare säger att det är viktigt att undvika en andra hjärnskakning innan den första läker, eftersom upprepade hjärnskakningar multiplicerar skadan. Kognitiva rehabiliteringsövningar, som specialdesignade videospel, kan också bidra till att öka hjärnreserven.

uppföljningsvård för att behandla symtom som huvudvärk, yrsel, depression och ångest kan bidra till att förebygga varaktig funktionshinder, enligt Manley, professor i neurokirurgi. Manley är den främsta utredaren av multicenter TRACK – TBI (Transforming Research Clinical Knowledge in Traumatic Brain Injury) – studien, den största precisionsmedicinstudien av TBI hittills, som spårar tusentals människor rikstäckande som besöker akutmottagningen för huvudtrauma.

TRACK-TBI har funnit att mindre än hälften av patienterna som besöker akutmottagningen för hjärnskakning fick någon uppföljning inom tre månader, inklusive utbildningsmaterial och läkarbesök.

“många av dem som inte ses lider och behöver läkarvård”, sa han. “Det är ett stort gap i vården som representerar en viktig folkhälsofråga i detta land.”

under de kommande åren kommer TRACK-TBI att försöka svara på några viktiga frågor, såsom värdet av blodbaserade biomarkörer och avancerade Mr-avbildningstekniker vid diagnos och genetikens Roll. Det kommer också att testa nya fas II-läkemedel i kliniska prövningar.

i möss, ledtrådar till ett botemedel

det finns glimtar av hopp om att skadan från hjärnskakning kan vändas.

hos möss som har ihållande hjärnskakning kunde behandling med en molekyl som heter ISRIB (som står för Integrated Stress Response InhiBitor) helt vända kognitiv skada. Ännu mer överraskande var behandlingen effektiv när den gavs månader efter skadan, vilket potentiellt kunde översättas till år efter skada hos människor, och omkastningarna verkar vara permanenta. Dessa studier stöds också av en Weill Innovation Award.

“vi blåses bort”, säger Susanna Rosi, PhD, som ledde ISRIB-studien med upptäckaren av molekylen, Peter Walter, PhD. Hennes team upprepade experimentet tre gånger och testade också olika djurmodeller av hjärnskakning, bara för att se till, och såg samma resultat.

“trots vad trauma gör för hjärnan verkar det finnas reserver, åtminstone i gnagarehjärnan, som vi kan använda för att få hjärnan att fungera igen”, säger Rosi, som leder neurokognitiv forskning vid hjärn-och Ryggmärgscentret. De fantastiska resultaten hos möss ger hopp om att vända effekterna av TBI hos människor.

ISRIB fungerar genom att återställa en normal biologisk reaktion som kan gå fel i hjärnskada.

under stress aktiverar celler ett stressrespons som stänger av cellernas produktion av proteiner som en tillfällig skyddsmekanism. En traumatisk hjärnskada kan aktivera stressresponsen kroniskt i hjärnceller, vilket försämrar hjärnans förmåga att bilda nya minnen. ISRIB tar bort blocket och verkar återställa normal hjärnfunktion.

det är fortfarande oklart hur det cellulära stressresponset är involverat i neurodegenerativ sjukdom, men det är känt att öka med normalt åldrande, säger Rosi.

trots de obesvarade frågorna, som om ISRIB-behandlingseffekterna kommer att översättas till människor, säger forskare att de i allmänhet är optimistiska om framtiden för hjärnskakningsbehandling.

“folk förstår inte vad ett nytt fält är,” sade Yaffe. Hennes forskning är bland dem som har väckt allmänhetens medvetenhet om farorna med hjärnskakning under de senaste åren.

“vi måste vara extremt positiva att vi har så många verktyg och resurser som vi inte hade för fem år sedan”, säger Rosi, namnger högupplöst bildbehandling, encellig sekvensering och mer exakta biomarkörer som viktiga framsteg.

och ett silverfoder: hjärnskakningsforskning kan ge insikter om sätt att bekämpa Parkinsons och demens. “Till skillnad från någon annan riskfaktor som vi vet för neurodegenerativ sjukdom, har TBI en specifik tidsstämpel”, säger Gardner. “Det kan vara en unik möjlighet att ingripa så tidigt som möjligt.”