Medfödd stationär nattblindhet (CSNB)

medfödd stationär nattblindhet (CSNB) erkänns av följande koder enligt International Classification of Diseases (ICD) nomenklatur.

ICD-10

53.63 medfödd stationär nattblindhet (CSNB)

sjukdom

CSNB är en heterogen samling av sällsynta genetiska sjukdomar som påverkar fotoreceptorer, retinalpigmentepitelet (RPE) eller bipolära celler. I allmänhet uppvisar drabbade individer icke-progressiva mörka eller svaga ljusvisuella svårigheter (nyctalopia) från och med födseln.

klassiskt har CSNB kategoriserats i de med normal uppträdande fundi och de med retinala förändringar (Figur 1). CNSB utan fundusavvikelser kan delas in i två kategorier baserat på elektroretinogramfynd (ERG): 1) Riggs-typ och 2) Schubert-Bornstein som kan delas in ytterligare i fullständiga (ccsnb) och ofullständiga (iCSNB) subtyper . cCSNB kännetecknas av en defekt som lokaliseras till On bipolära celler, vilket leder till en dysfunktion vid överföring genom de bipolära cellerna vilket framgår av brist på b-vågen på scotopic ERG. I iCSNB lokaliseras defekten till fotoreceptorsynapsen, vilket leder till förändrad signalering till både på och av bipolära celler vilket illustreras av ett minskat men inspelningsbart stav ERG-svar. Fundus albipunctatus och Oguchi sjukdom är två enheter inom CSNB som är associerade med fundusfynd. De specifika kliniska och ERG-fynden (se klinisk diagnos) i varje subtyp kan förklaras specifikt av genmutationen och dess relation till fototransduktionskaskaden (Figur 2) (Figur 3).

Figur 1. Kategorier av CSNB

etiologi

aktuell forskning har implicerat många genetiska mutationer som främst påverkar 17 olika gener involverade i fototransduktion och postfototransduktionsöverföring (Tabell 1). De fyra subtyperna av CSNB har olika genetiska defekter som motsvarar en specifik erg-dysfunktion. De kända mutationerna associerade med komplett Schubert-Bornschein inkluderar en X-länkad mutation i Nyx-genen och autosomala recessiva mutationer i GRM6 -, TRPM1 -, GPR179-eller LRIT3-generna som uttrycks på dendriterna i bipolära celler. De flesta fall av ofullständig Schubert-Bornschein är sekundära till en X-länkad mutation av CACNA1F eller CABP4. Kända mutationer för Riggs-typ CSNB inkluderar autosomala dominerande mutationer i GNAT1 och PDE6B som är involverade i stavfototransduktion. Nyligen har en autosomal recessiv mutation i SCL24A1 visat sig orsaka Riggs – typ CSNB. Fundus albipunctatus orsakas av en autosomal recessiv mutation av rdh5-genen som är involverad i retinoidåtervinning. Slutligen är Oguchi-sjukdomen associerad med en autosomal recessiv mutation i antingen GRK1-eller SAG-genen.

allmän patologi

Figur 2. Lokalisering av produkter av genmutationer som är kända för att orsaka CSNB. RPE = retinal pigmentepitel.

CSNB är en retinal sjukdom som primärt påverkar signalbehandling inom stavfotoreceptorer, retinoidåtervinning i RPE och signalöverföring via bipolära celler (Figur 2). Sjutton gener med mer än 360 mutationer och 670 alleler har visat sig vara associerade med CSNB (Figur 3).

primärprevention

det finns för närvarande inga förebyggande åtgärder för denna sjukdom.

diagnos

en detaljerad personlig och familjehistoria för nattblindhet och/eller nedsatt syn bör framkallas. Klassiskt trodde man att patienter med CSNB närvarande med nyctalopia från födseln men de senaste bevisen tyder på att inte alla patienter är medvetna om deras nattsyn dysfunktion. I en granskning av barn med iCSNB presenteras endast 54% av patienterna med nyctalopia och det är därför viktigt för kliniker att inte “utesluta” CSNB från skillnaden om det inte finns något klagomål om nyctalopia.

fysisk undersökning

Figur 3. Schematisk av proteiner involverade i fototransduktion som kan orsaka CSNB. Proteiner vars dysfunktion kan orsaka CSNB är markerade i rött. RPE = retinal pigmentepitel; cGMP = cykliskt guanosinmonofosfat

patienterna bör genomgå en fullständig oftalmisk undersökning, inklusive en utvidgad fundusundersökning för att utvärdera för medfödd nattblindhet med fundusavvikelser. Synskärpa reduceras vanligtvis med en median på 20/40 i cCSNB och 20/60 i iCSNB. Dessutom bör formell färgvisionstestning utföras eftersom en liten minoritet av patienter med cCSNB kommer att ha dysfunktion med färgvision. I Riggs-typ och Schubert Bornschein CSNB är fundus normalt annat än myopiska förändringar som vanligtvis finns.

tecken & symtom

patienter med CSNB kan klaga på dålig natt eller svagt ljus. Dessa symtom är ofta subjektiva och kan inte uppskattas av dem som bor i väl upplysta stadsområden. Fotofobi är ett vanligt klagomål, särskilt i starka ljusförhållanden. Patienter kan också presentera med myopi, strabismus och nystagmus. Ögonrörelseinspelningar hos csnb-patienter avslöjar en övervägande disconjugate pendulär nystagmus med liten amplitud, hög frekvens och sned riktning.

Fundus albipunctatus och Oguchi sjukdom är två enheter inom CSNB som är associerade med fundusfynd. Patienter med fundus albipunctatus visar spridda gulvita prickar i den bakre Polen (sparring av makula) som sträcker sig till mitten av periferin. Dessa prickar kan försvinna med tiden även om de vanligtvis är stabila. De antas innehålla 11-cis retinala prekursorer (retinoider) och existerar från RPE/Bruch-membrankomplexet till yttre kärnskikt. De med Oguchi-sjukdom visar Mizuo-Nakamura-fenomenet där fundus är unremarkable i det mörkanpassade tillståndet men har en gul iriserande (gyllene) glans efter ljusexponering. Mekanismen bakom denna process är för närvarande inte väl förstådd.

klinisk diagnos

elektroretinografi (ERG) är det mest värdefulla hjälptestet för att skilja subtyper av CSNB. Riggs-Typ CSNB och Schubert-Bornstein CSNB har patognomoniska erg-spår i fullfält som används för att skilja de två enheterna (Figur 4). För en mer detaljerad beskrivning av ERG fysiologi, se följande artikel (ERG).

Figur 4. Scotopic erg vågformer av CSNB.

Riggs-subtypen är associerad med fotoreceptordysfunktion som uppvisar selektiv förlust av stavfunktion. Den svaga blixten scotopic ERG är platt medan den starka blixten scotopic ERG visar en minskad a-våg och b-våg amplitud som är i motsats till Schubert-Bornstein som visar en normal a-våg. Photopic ERG förblir normal, vilket indikerar bevarad konfunktion.

subtypen Schubert-Bornstein är associerad med bipolär celldysfunktion. ERG återspeglar dysfunktion vid signalering mellan fotoreceptorer och bipolära celler eller en post-fototransduktionsöverföringsdefekt. Det vanligaste mönstret som observeras är en elektronegativ skotopisk ERG, kännetecknad av en normal a-våg (eftersom fototransduktion i stavfotoreceptorerna fortfarande är funktionell) men en reducerad b-våg (på grund av bipolär överföringsdysfunktion).

den fullständiga formen av Schubert-Bornstain är associerad med bipolär väg dysfunktion. Photopic erg uppvisar ofta en normal a-våg men med ett breddat tråg och en kraftigt ökande b-våg med förlust av oscillerande potentialer. En lång responsstimulans kan användas för att bekräfta diagnosen: ON-vägen visar den karakteristiska negativa ERG medan OFF-vägen är normal. Den ofullständiga formen av CSNB är associerad med dysfunktion på och av vägen. Den scotopic dim-flash ERG-signalen är närvarande, men amplituden hos A-vågen minskar, medan den ljusa blixten ERG visar en elektronegativ vågform. Det fotopiska svaret påverkas mer allvarligt jämfört med den fullständiga formen: flimmer ERG-signalen är försenad och visar ofta en bifid-topp. Skillnaden beror på reststångsfunktionen.

Fundus albipunctatus har en fullfälts erg-spårning som liknar dem med Riggs-typ CSNB men det finns ofta någon detekterbar a-våg med dim flash scotopic ERG. Intressant med långvarig mörk anpassning normaliserar scotopic ERGs ofta. Oguchi-sjukdomen har också en fullfälts erg-spårning som liknar Riggs-typ CSNB men med förbättrade ljusa flashstångsvar på långvarig mörk anpassning (1-2 timmar) som liknar Fundus Albipunctatus.

diagnostiska procedurer

ERG spelar en kritisk roll vid diagnosen CSNB. Som tidigare beskrivits är ERG avgörande för att skilja de fyra undertyperna av CSNB och hjälper också till att skilja mellan cCSNB och iCSNB.

optisk koherens tomografi (OCT) kan vara till hjälp vid utvärdering av Fundus albipunctatus och Oguchi-sjukdom. I Fundus albipunctatus finns hyperreflekterande avlagringar i RPE som sträcker sig upp till det yttre kärnskiktet som motsvarar de visualiserade prickarna vid fundusundersökning. OCT-studier i Oguchi-sjukdomen antar att glansen beror på en ansamling av material (förmodligen rhodopsin) i de förkortade stångens yttre segment.

Fundus autofluorescens visar vanligtvis en minskad bakgrundsautofluorescens som överensstämmer med en dysfunktionell retinoidcykel.

laboratorietest

när den specifika subtypen av CSNB har klargjorts baserat på kliniska och ERG-fynd kan selektiv gentestning anskaffas.

differentialdiagnos

Retinitis pigmentosa, progressiv stav-kon dystrofi, förvärvad nattblindhet (vanligtvis vitamin A-brist) och Retinitis punctata albscens (härmar Fundus albipunctatus).

jämfört med CSNB som är icke-progressiv, retinitis punctata albescens är progressiv och leder till gradvis försämring av symtom, ERG och synfält.

feldiagnos är mycket vanligt och patienter diagnostiseras vanligtvis med strabismus, myopi eller medfödd motorisk nystagmus innan CSNB så småningom diagnostiseras.

hantering

det finns för närvarande inga behandlingar för CSNB. En liten icke-randomiserad prospektiv studie av sju patienter med fundus albipunctatus (defekt i rdh5-genen) behandlad med högdos oral 9-cis-betakaroten visade dock förbättring i synfält och ERG-testning. Fotoreceptorersättning genom transplantation och genterapi är metoder som undersöks som kan vara paradigmförskjutning vid hantering av CSNB.

prognos

generellt förändras inte den kliniska kursen hos patienter med CSNB över tiden. Den längsta uppföljningen dokumenterad i litteraturen är en patient som följdes i 38 år. Ytterligare ackumulering av kliniskt datum behövs för att fastställa prognostiska faktorer för CSNB.

Lägg till text här

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 Baldwin, A. N., Robson, A. G., Moore, A. T., & Duncan, J. L. (2018). Ryans retina (s. 1006-1017) (A. P. Schachat, Red.). Edinburgh: Elsevier.
2. Schubert G och Bornschein H: analys av det mänskliga elektroretinogrammet. Oftalmologica 1952; 123: s.396-413
3. Riggs LA: elektroretinografi vid nattblindhet. Am J Oftalmol 1954; 38: s. 70-78
4. 4.0 4.1 4.2 Miyake Y, Yagasaki K, Horiguchi M, et al: medfödd stationär nattblindhet med negativt elektroretinogram: en ny klassificering. Arch Oftalmol 1986; 104: s. 1013-1020
5. 5.0 5.1 5.2 5.3 Bijveld MM, Florijn RJ, Bergen AA, et al: genotyp och fenotyp av 101 holländska patienter med medfödd stationär nattblindhet. Oftalmologi 2013; 120: s. 2072-2081
6. Zeitz C, Robson AG och Audo i: medfödd stationär nattblindhet: en analys och uppdatering av korrelationer mellan genotyp och fenotyp och patogena mekanismer. Prog Retin Eye Res 2015; 45: s. 58-110
7. Dryja TP: Molekylär Genetik av Oguchi-sjukdomen, fundus albipunctatus och andra former av stationär nattblindhet: LVII Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Oftalmol 2000; 130: pp. 547-563
8. Riazuddin SA, Shahzadi a, Zeitz C, et al: en mutation i SLC24A1 inblandad i autosomal-recessiv medfödd stationär nattblindhet. Am J Hum Genet 2010; 87: s. 523-531
9. Yamamoto H, Simon A, Eriksson U, et al: mutationer i genen som kodar för 11- . Nat Genet 1999; 22: s. 188-191
10. Yamamoto S, Sippel KC, Berson EL, et al: defekter i rhodopsinkinasgenen i Oguchi-formen av stationär nattblindhet. Nat Genet 1997; 15: s. 175-178
11. Fuchs S, Nakazawa M, Maw M, et al: En homozygot 1-baspar-deletion i arrestingenen är en vanlig orsak till Oguchi-sjukdom på japanska. Nat Genet 1995; 10: s. 360-362
12. 12,0 12,1 Miraldi utz V, Pfeifer W, Longmuir SQ, Olson RJ, Wang K, Drack AV. Presentation av TRPM1-associerad medfödd stationär nattblindhet hos barn. JAMA Oftalmol. 2018;136(4):389-398.
13. 13.0 13.1 Sergouniotis PI, Robson AG, Li Z, et al: en fenotypisk studie av medfödd stationär nattblindhet (CSNB) associerad med mutationer i GRM6-genen. Acta Ophthalmol 2011; 90: Sid. e192-7
14. Sekiya K, Nakazawa M, Ohguro H, et al: långsiktiga fundusförändringar på grund av fundus albipunctatus associerad med mutationer i rdh5-genen. Arch Oftalmol 2003; 121: s.1057-1059
15. 15.0 15.1 Querques G, Carrillo P, Querques L, et al: högupplöst optisk koherens tomografisk visualisering av fotoreceptorskikt och retinala fläckar i fundus albipunctatus associerad med kondystrofi. Arch Oftalmol 2009; 127: s. 703-706
16. Cideciyan av, Haeseleer F, Fariss RN, et al: stav och kon visuell cykel konsekvenser av en nollmutation i 11- . Vis Neurosci 2000; 17: s.667-678
17. Carr RE, och Gouras P: Oguchis sjukdom. Arch Oftalmol 1965; 73: s. 646-656
18. Genead MA, Fishman GA och Lindeman M: Spektraldomän optisk koherens tomografi och fundus autofluorescensegenskaper hos patienter med fundus albipunctatus och retinit punctata albescens. Oftalmisk Genet 2010; 31: s.66-72
19. Hashimoto H, och Kishi S: förkortning av staven yttre segmentet i Oguchi sjukdom. Graefes Arch Clin Exp Oftalmol 2009; 247: s. 1561-1563
20. Rotenstreich Y, Harats D, Shaish A, et al: Behandling av retinal dystrofi, fundus albipunctatus, med oral 9-cis – {beta} – karoten. Br J Oftalmol 2010; 94: s.616-621
21. Kurata K, Hosono K, Hotta Y. långvarig klinisk kurs hos en Patient med fullständig medfödd stationär nattblindhet. Fall Rep Oftalmol. 2017;8(1):237-244.