Metotrexat, en antiinflammatorisk, misslyckas med att sänka risken för kardiovaskulära händelser: CIRT

CHICAGO, IL—lågdos metotrexat, ett icke-specifikt antiinflammatoriskt medel som används för behandling av reumatoid artrit och andra autoimmuna störningar, misslyckades med att förhindra kardiovaskulära händelser bland patienter med en tidigare MI eller multivessel kranskärlssjukdom, enligt resultaten från en National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)-sponsrad studie.

Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT), presenterad vid American Heart Association 2018 Scientific Sessions och publicerad samtidigt i New England Journal of Medicine, eliminerar sannolikt metotrexat som ett billigt alternativ för behandling av kvarvarande inflammatorisk risk bland patienter som får bakgrundsstatinbehandling. Faktum är att metotrexat inte hade någon effekt på interleukin-1 msk, interleukin-6 eller C-reaktivt protein (CRP) nivåer, alla markörer för inflammation.

resultaten står i kontrast till den tidigare publicerade CANTOS-studien, en studie som visade behandling med canakinumab, en helt human monoklonal antikropp som specifikt neutraliserar interleukin-1 kg, minskade risken för kardiovaskulära händelser när de sattes till optimal medicinsk behandling.

“de två försöken-CANTOS och CIRT-designades parallellt och sprang parallellt”, berättade Paul Ridker, MD (Brigham and Women ‘ s Hospital, Boston, MA), som ledde båda studierna, tctmd. “Då hoppades vi ha två gungor av fladdermusen. Med en, ett mycket smalt spektrum riktade antiinflammatoriska – det var uppenbarligen CANTOS – men vi visste inte 8 eller 9 år sedan om vår föraning om biologin var korrekt eller inte. Så vi ville också ha en andra sväng av fladdermusen med hjälp av en generisk, billig, bredspektrum antiinflammatorisk som är välkänd för att vara kliniskt effektiv, åtminstone för reumatoid artrit.”

Ridker ser CANTOS som en” proof-of-concept ” – studie och betraktar CIRT som en mycket informativ neutral studie. Med ingen fördel observerad med metotrexat kan forskare komma in på lämplig biologisk väg för framtida antiinflammatorisk läkemedelsutveckling.

“jag antar att det hade varit trevligt om lågdos metotrexat på egen hand hade varit effektivt, men genom att inte ha någon inverkan på händelser och inte ha någon inverkan alls på den nu beprövade vägen, skulle jag säga att vi tar de två försöken tillsammans och vi har en direkt väg till framtiden”, säger Ridker. “När vi pratar om kvarvarande inflammatorisk risk, vet vi nu att vi pratar om kvarvarande risk i denna interleukin-1 megapixlar till interleukin-6-väg, vilket råkar vara den väg som ökar CRP. Det är mycket användbar information.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), som inte var inblandad i någon studie, förblir” hausse ” på inriktning på inflammation för att minska kvarvarande risk för hjärt-kärlsjukdom trots data från CIRT.

” om inte vår modell är helt fel-modellen av: ateroskleros har inflammation i kärnan av vad vi tycker händer – Jag tror att det bara handlar om att räkna ut olika verktyg och göra dem ekonomiskt lönsamma terapier”, säger Soffer. “Jag tror att vi kommer att kunna förbättra kliniska resultat när vi går framåt. Och jag kan tänka mig att behandla patienter till LDL-kolesterolnivåer på 30 mg / dL samtidigt som de riktar sig mot CRP eller inflammation.”

CIRT slutade för meningslöshet

i CIRT randomiserade utredare patienter med tidigare MI eller multivessel kranskärlssjukdom utöver typ 2-diabetes eller metaboliskt syndrom till lågdos metotrexat (15-20 mg) eller matchande placebo. Studien stoppades av data and Safety Monitoring Board för meningslöshet efter en median på 2,3 år, vid vilken tidpunkt 4 786 av de 6 158 berättigade patienterna hade avslutat inkörningsfasen och randomiserades till behandling. Medelåldern för patienterna var 66 år, 19% var kvinnor och 22% identifierades som icke-vita eller latinamerikanska. Mer än 60% av patienterna kvalificerade sig för försöket med en tidigare MI.

när det gäller det ursprungliga primära effektmåttet kunde användningen av metotrexat inte minska risken för icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke eller kardiovaskulär död (HR 1, 01; 95% ki 0, 82-1, 25). I januari 2018, baserat på en granskning av NHLBI och en oberoende panel, utvidgades den primära slutpunkten till att omfatta sjukhusvistelse för instabil angina som ledde till akut revaskularisering. Syftet med den utvidgade slutpunkten var att ge större statistisk kraft med en mindre total provstorlek. Men även med den utvidgade slutpunkten stoppades försöket för meningslöshet (HR 0,96; 95% CI 0,79-1,16). Det fanns ingen behandlingseffekt på något av de sekundära effektmåtten.

det fanns signifikant fler biverkningar med metotrexat, men ingen skillnad i risken för allvarlig infektion, gastrointestinala störningar, neurologiska störningar eller blödning jämfört med placebo. Metotrexat var associerat med en högre incidens av icke-basalcellscancer i huden.

“det fanns inget som var oväntat eller fruktansvärt oroligt, och jag tror att det är viktigt för framtiden för inflammatoriska hämmare i åderförkalkning rymden”, säger Ridker. “Om du träffar rätt väg är det kliniskt effektivt, och båda dessa vägar bär inte med sig någon av den toxicitet som många människor var oroliga för. Jag tror att framtiden är ganska ljus för inflammationshämmare.”

däremot Sanjay Kaul, MD (Cedars – Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), som erkände att CANTOS flyttade nålen framåt för den inflammatoriska hypotesen, sa att det fortfarande finns gott om tvivel om framtiden, särskilt mot bakgrund av de nedslående CIRT-resultaten.

“det finns massor av experimentella och prekliniska bevis som stöder den inflammatoriska hypotesen, men när man tittar på interventionella bevis skulle jag säga att före CANTOS stödde övervägande av data inte den inflammatoriska hypotesen”, berättade Kaul TCTMD. Till exempel studier som testar hämmare av lipoproteinassocierat fosfolipas A2, såsom stabilitet, fast-TIMI 52 och VISTA-16, misslyckades alla med att påverka kliniska resultat. Dessutom visade många studier som publicerats genom åren bevis på skada med Cox-2-hämmare, steroider och även med anakinra, en interleukin-1-receptorantagonist som testades i den lilla fas II MRC-ILA-Hjärtstudien.

“vi har flera bevis som visar att när vi försöker undertrycka den inflammatoriska vägen, kan vi inte replikera resultaten som visas i experimentella studier som visar att inflammation kan vara involverad”, säger Kaul. “Som någon som inte är intimt involverad i de inflammatoriska studierna är mitt perspektiv att det i balans finns mer negativa data än positiva data.”

Kolchicinstudien med låg dos (LoDoCo), som testade det antiinflammatoriska läkemedlet för sekundär förebyggande av kardiovaskulära händelser hos 532 patienter, var lovande, men det fanns en hög grad av gastrointestinal intolerans mot kolchicin, säger Kaul. Kolchicin testas för närvarande i mycket större studie av patienter med stabil kranskärlssjukdom, och Kaul tror att LoDoCo 2 är den “tunna tråden” på vilken den inflammatoriska hypotesen hänger.

går efter patienter med Inflammation

talar med TCTMD påpekade Ridker att trots båda försöken som testade antiinflammatoriska medel var CIRT och CANTOS ganska annorlunda. Viktigast av allt inkluderade CIRT inte patienter med omfattande inflammation. I själva verket var CRP-nivåerna vid hög känslighet vid baslinjen bara 1,53 mg/L hos patienter behandlade med metotrexat.

Subodh Verma, MD (University of Toronto, Kanada), en av CIRT-utredarna, sa att inflammationshypotesen förblir livskraftig och att den stöds av vaskulär biologiforskning som visar att inflammation spelar en viktig roll i utvecklingen av ateroskleros.

“på ytan kan människor titta på CIRT och säga att det var neutralt för nytta, men när man tittar noga är det uppenbart att populationen av patienter som rekryterats inte hade kvarvarande inflammatorisk risk”, berättade Verma TCTMD. “Eftersom de inte hade kvarvarande inflammation eller bevis på inflammation är det svårt att förvänta sig att en antiinflammatorisk behandling ska fungera. Det står i skarp kontrast till CANTOS-studien, som krävde att patienter skulle väljas och randomiseras endast om de hade bevis på inflammation. CIRT är en stor negativ kontroll för att i princip föreslå att om du inte har inflammation, fungerar metotrexat inte.”

i framtida kliniska prövningar som testar hämmare av inflammation kommer det att vara viktigt att mäta CRP eller andra biomarkörer för att säkerställa att patienter med inflammation rekryteras, säger Verma. Soffer föreslog även att CIRT inte riktigt sätter stopp för testning av lågdos metotrexat för förebyggande av kardiovaskulära händelser.

” om vi skulle göra om studien, men den här gången göra förhöjd CRP del av inklusionskriterierna, skulle jag inte vara helt pessimistisk om den potentiella fördelen med metotrexat”, säger Soffer.

till Tctmd förklarade Ridker att när CIRT och CANTOS utformades valde de medvetet patienter med stabil hjärt—kärlsjukdom—i motsats till ACS-patienter, bland vilka inflammation kan vara vanligare-eftersom det fanns en oro en antiinflammatorisk kan försämra sårläkning. Hos STEMI-patienter kan till exempel de antiinflammatoriska medlen teoretiskt försämra sårläkning och resultera i myokardiell bristning, vilket effektivt skulle avsluta båda försöken. De hade hoppats att genom att inkludera patienter med typ 2-diabetes eller metaboliskt syndrom skulle de fånga en patientpopulation som kunde dra nytta av antiinflammatorisk behandling.

framåt med antiinflammatoriska medel

Kaul anser också att den inflammatoriska hypotesen förblir försvarbar, men valideringen “innebär att inriktningen av molekyler som är involverade i inflammation minskar kardiovaskulär risk.”Med den senaste studien” tittar vi på mer nollbevis och CIRT stärker min synvinkel”, observerade han.

framöver sa Kaul att det finns ett behov av terapeutiska alternativ för att inte vara kostnadseffektiva. Canakinumab, som godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av sällsynta inflammatoriska störningar, kostar $16,000 per månad. FDA avvisade nyligen en kardiovaskulär indikation för canakinumab, även om Novartis endast sökte en indikation för patienter som svarade på behandlingen (de med CRP-nivåer under behandling mindre än 2 mg/L).

till Tctmd, sade Ridker att interleukin-1 Macau till interleukin-6-vägen, som är specifikt riktad mot canakinumab, stöds inte bara av CANTOS utan också Mendelian randomiseringsdata. Det finns också omfattande biologisk forskning som visar att interleukin-6-nivåer är prediktiva för kardiovaskulär risk.

” lika viktigt, Vi har redan agenter uppströms och nedströms från interleukin-1-inhibering,” sade Ridker. “Om du går uppströms är du på NLRP3-inflammasomen och det finns flera potentiella oralt tillgängliga läkemedel i utveckling som NLRP3-hämmare. Det är ganska spännande eftersom dessa läkemedel, till skillnad från en monoklonal antikropp, skulle vara relativt billiga.”Dessutom finns det FDA-godkända interleukin-6-hämmare, och medan dyrare skulle de också vara potentiella alternativ.

“vi har nu en mycket bra känsla för rätt mål framåt,” sade Ridker. “Det är den biologiska vinsten av,” SA Ridker.