När fullständig remission är ofullständig

endast för vårdpersonal

hematolog-onkolog Leonard Klein hade goda nyheter för sin patient, en 65-årig kvinna med multipelt myelom. Efter kemoterapi och en stamcellstransplantation var hennes sjukdom i fullständig remission.

men Klein, som arbetar för Illinois cancerspecialister i Niles, cirka 20 mil utanför Chicago, visste också att hans patients kamp förmodligen inte var över. Cirka 80% av vuxna med myelom uppnår fullständig remission, men majoriteten av dem kommer att återfalla någon gång1.

“det berättar för oss att det finns kvarvarande cancerceller som är bortom vad vi kan upptäcka visuellt eller genom de skanningar som används för att testa traditionellt definierad fullständig remission”, säger Klein.

ny teknik förbättrar onkologernas och hematologernas förmåga att upptäcka dessa långvariga maligna celler. Kliniker kan använda denna mätning, känd som minimal restsjukdom (MRD), för att förutsäga en patients prognos, göra behandlingsval och övervaka för tidiga tecken på återfall.

Restsjukdom kan nu spåras i hematologiska maligniteter, inklusive leukemi, lymfom och myelom, och fördelarna med dessa MRD-test har ökat i takt med deras känslighet och tillförlitlighet. Det finns flera sätt att mäta MRD. Det senaste förskottet använder nästa generations sekvensering (NGS), som är redo att bli en kritisk del av patientvården. NGS användes ursprungligen främst av läkare vid stora akademiska centra, men det går snabbt ut i det bredare samhället av cancerbehandling.

en kort historia av MRD

testning för MRD i cancervård gjordes först regelbundet av Children ‘ s Oncology Group (COG), ett globalt nätverk för kliniska prövningar, för två decennier sedan. COG gjorde resterande sjukdomsbedömning en standard prognostisk indikator i kliniska prövningar av behandlingar för pediatrisk akut lymfoblastisk leukemi (ALL).

medan den totala återfallsfrekvensen för pediatrisk alla inom fem år efter remission är cirka 20% 2, befanns en patients prognos variera avsevärt beroende på MRD-status vid varje behandlingsfas. Till exempel spårade en prospektiv studie3 av COG cirka 2 000 barn med B-cell allt från 2000 till 2005. Forskarna registrerade barnens MRD-nivåer vid flera punkter under deras behandlingsregimer. Bland studiens resultat var att 83% av patienterna som var MRD-negativa efter konsolideringsfasen av kemoterapi (vanligtvis 22-30 veckor i behandling) undvikit återfall inom 5 år, jämfört med bara 43% av patienterna som var MRD-positiva vid den tidpunkten.

för att testa för MRD använde studiens forskare flödescytometri för att bedöma fluorescerande märkta antikroppar bundna till specifika markörer på ytan av cancerceller. Känsligheten hos konventionell flödescytometri för MRD är cirka 0.01%, vilket betyder att den kan upptäcka 1 cancercell i 10 000 celler, men resultaten kan variera avsevärt från lab till lab4. Ett alternativt MRD-test med användning av polymeraskedjereaktion (PCR) – amplifiering identifierar unika DNA-sekvenser specifika för cancerceller. PCR är känsligare än flödescytometri, men används mindre ofta, delvis för att testet är tekniskt komplext och tidskrävande att utföra5.

det senast utvecklade testet för MRD använder NGS. Denna teknik bedömer först ett prov som tas vid diagnos för att bestämma patientens cancerspecifika DNA-sekvenser. Under hela behandlingen utvärderas efterföljande prover för det cancerspecifika DNA för att se hur många cancerceller som finns kvar. Det är tillräckligt kraftfullt för att hitta en enda cancercell i en miljon celler, förutsatt tillräcklig provingång.

den snabba förbättringen av MRD-tester som möjliggjorts av NGS-teknik har hjälpt till att flytta MRD bortom kliniska prövningar, till regelbunden patientvård som ett verktyg för att styra kliniska ledningsbeslut.

“onkologifältet försöker gå mot att hitta sätt att upptäcka kvarvarande sjukdom efter att patienter har fått terapi, så att vi kan förutsäga vem som är mer eller mindre benägna att återfalla”, säger Aaron Logan, en hematolog-onkolog vid University of California, San Francisco som använder ngs MRD-övervakning för sina leukemipatienter.

Logan beskriver ngs MRD som en av de viktigaste prognostiska indikatorerna för patienten. “Det ger dig en ögonblicksbild av vad patientens faktiska svar var på behandlingen”, förklarar han. “Och det låter dig skräddarsy behandlingsplanen till patienten.”

en MRD-negativ patient är vanligtvis säker att stanna på sin nuvarande behandling, säger Logan. “Med patienter som är MRD-positiva vet du att vissa delar av deras leukemi inte svarar tillräckligt på kemoterapin, så vi har möjlighet att ingripa med andra behandlingar.”

dessutom, säger Klein, om att vara MRD-negativ tillåter en patient att sluta behandlingen, undviker det inte bara toxicitet utan också mer kostnad. “I samhället”, tillägger han, ” det är oerhört viktigt.”

en mer personlig behandlingsplan

cancerbehandling är en lång väg, kantad med beslutspunkter där kliniker måste väga potentiella risker och fördelar. Ska du stanna med den nuvarande behandlingsregimen eller byta till en annan? Bör du överväga en stamcellstransplantation? Kan du ta en paus från behandlingen helt och hållet? I alla dessa val kan MRD-bedömning vara en kritisk datapunkt för personlig vård.

Raya Mawad, en hematolog-onkolog vid svenska CancerInstitutet i Seattle, har ofta använt MRD-testning för att informera vårdbesluten för sina leukemipatienter.

för några år sedan hade en av Mawads vuxna alla patienter uppnått remission efter induktion med en kombinationsbehandling av hyper-CVAD och tyrosinkinashämmare. Mawad och hennes patient vägde upp fördelarna med en stamcellstransplantation.

medan stamcellstransplantationer är ett potentiellt effektivt, långsiktigt alternativ för cancerbehandling, kan de få allvarliga, till och med dödliga, biverkningar. “Att begå någon till en allogen stamcellstransplantation är ett stort beslut”, säger Mawad. Ytterligare forskning som kopplar MRD-bedömning med återfallsrisk under behandlingens gång kan, säger hon,”hjälpa läkare att identifiera patienter som kan dra nytta av en stamcellstransplantation jämfört med de som kan vara villiga att skjuta upp det steget med noggrann övervakning efteråt”.

Mawad och hennes patient valde transplantationen efter att deras MRD var negativ enligt flödescytometri, PCR och NGS. Istället fortsatte de att kontrollera benmärgen för kvarvarande sjukdom var tredje månad. Ungefär ett år senare avslöjade ngs-testet en låg nivå av MRD, medan alla andra tester fortsatte att vara negativa, vilket fortfarande var fallet vid uppföljning en månad senare när ngs-bedömningen visade en uptick.

“vi började sätta igång behandlingsplanering för förestående återfall”, inklusive förberedelser för en stamcellstransplantation, säger Mawad. De sökte också försäkringsgodkännande för leukemiläkemedlet blinatumomab, den första behandlingen som indikerades för MRD-positiva patienter i alla.

enligt Mawad kommer nyckeln till att verkligen låsa upp kraften i ngs MRD-testning i cancervård att vara storskaliga prospektiva studier som integrerar det med andra testresultat vid viktiga kliniska tidpunkter kopplade till specifika behandlingsalternativ. “Jag förutser att data kommer att komma under de närmaste åren och förändra landskapet för MRD-bedömning för lymfoida maligniteter och behandlingsbeslut”, säger hon.

det slutliga målet är naturligtvis förbättrade patientresultat, och Klein anser att när ngs-övervakning av kvarvarande sjukdom blir en del av standardvården, höjer det ribban för behandlingsframgång. “Vi har länge vetat att definitionen av fullständig remission är otillfredsställande, eftersom förväntan är att du är botad av din malignitet. Vi vet att en stor del av patienterna som går in i traditionellt definierad fullständig remission kommer att återfalla,” säger han. “Med MRD testar människor på förhand för att hjälpa till att styra hantering och behandling, och de försöker nu behandla patienter inte bara för att slutföra remission utan tills de är MRD-negativa.”

faktum är att spårning av kvarvarande cancer var avgörande för Kleins multipelmyelompatient. För att avvärja återfall började hon med att ta lenalidomid som underhållsbehandling, men detta ledde till allvarliga komplikationer, inklusive låga röda blodkroppar och blodplättar. Han tog prover av celler från patientens benmärg och skickade dem till labbet som utförde ngs MRD-analysen. En vecka senare fick han en rapport som indikerar att hans patient var MRD-negativ. Klein kände sig bekväm att stoppa sin underhållsbehandling och lindra de farliga biverkningarna.

“som en onkolog i samhället måste jag kunna erbjuda mina patienter de typer av mycket hjälpsamma tester som erbjuds av universitetscancercentra som kan vara väldigt långt borta”, säger han. “Oavsett var din övning är, har du fortfarande en patient med en sjukdom.”