nya insikter i lite känd men vanlig fosterskada: medfödd diafragmatisk bråck

25 mars 2015 12:00 PM

lyssna på en intervju om forskningen på Scope Radio.

(Salt Lake City)-medfödd diafragmatisk bråck (CDH) är inte lika känd som muskeldystrofi och cystisk fibros, men som dem är det en livshotande fosterskada och är lika vanlig. CDH förekommer hos en av 2500 födda och får tarmar och lever att skjuta ut genom ett defekt membran och in i bröstkaviteten, där de stör lungorna.

även om många genetiska mutationer har kopplats till CDH, är en ny studie från University of Utah School of Medicine den första som visar en koppling mellan genetisk variation och en fysiologisk mekanism som ger upphov till defekter i membranet. Forskningen pekar på en avgörande roll för bindväv i CDH och för att styra normal utveckling av membranet. Dessa resultat publiceras i Nature Genetics.

forskning som detta kan berätta för läkare när och hur CDH uppträder vid fosterutveckling, vilket öppnar dörren för förebyggande behandlingar. “Vi lärde oss att dessa defekter händer riktigt tidigt – mycket tidigare än tidigare trott”, säger Gabrielle Kardon, Ph.D., docent i humangenetik och huvudutredare på studien. Hon betonade att det för närvarande inte finns några terapeutiska ingrepp för att förhindra CDH, och även med kirurgisk patchning av membranen dödar CDH “tyst hälften av de drabbade barnen” – med hänvisning till 50 procent dödlighet med detta tillstånd. Hennes labb är redo att testa om droger kan förhindra fosterskador i djurmodeller.

studien började med en utvecklingsfråga: hur byggs membranet när embryot växer? Membranet är den enda väsentliga skelettmuskeln. Det är nödvändigt för andning och fungerar som en barriär som skiljer levern och tarmarna från hjärtat och lungorna. Även om det är känt att det mogna membranet består av en kupolformad muskel omgiven av bindväv som fäster vid senor och ben, har hur membranet utvecklas varit ett mysterium. Forskarna märkte genetiskt olika cellpopulationer hos möss, en teknik som används för att visualisera hur cellerna samlas för att göra membranet. Överraskande fann de att bindvävscellerna är viktiga: de skickar molekylära signaler som berättar muskelcellerna hur man monterar ordentligt.

om bindväv är viktig för den normala utvecklingen av membranet kan det också vara involverat i CDH. “Vi har massor av data som tyder på att CDH beror på genetiska mutationer”, säger Kardon. “Men det finns ingen linje som förbinder den genetiska mutationen med membrandefekten.”Teamet såg att hos möss uttryckte membranets bindvävsceller en gen, Gata4. Mutationer i samma gen har starkt korrelerats med CDH hos människor. Detta föreslog att genetiska defekter i bindväv kan vara en orsak till CDH.

de testade sin hypotes genom att tysta Gata4-genen i bindvävscellerna och observera hur detta påverkade utvecklingen. I varje fall där Gata4-genen” slogs ut ” utvecklade musen en bråck i membranet.

men hur bildar bråcken? Överraskande utvecklades inte hernierna från ett hål i membranet, vilket antogs. Utan Gata4 i bindväven utvecklas muskeln ofullständigt-vilket skapar en lokaliserad region som helt och hållet består av bindväv. När den växande levern pressar på denna svaga punkt, ger membranet så småningom plats och levern buktar igenom.

deras genetiska studier, med hjälp av datormodeller gjorda i samarbete med biotekniker, visar att CDH endast utvecklas när en svagare region av bindväv omges av starkare muskelvävnad; kontraintuitivt utvecklade membran helt av bindväv inte bråck. Dessa resultat visar att små defekter i muskelutveckling leder till bråck, vilket kan göra det underliggande problemet mer tillgängligt. “Med vår djurmodell av CDH är vi nu i en utmärkt position att testa terapier och ge hopp för CDH-patienter”, säger Kardon.

membranet är inte bara avgörande för däggdjurens överlevnad, utan också unikt för dem. Detta utgör ett intressant evolutionärt problem. “Du tittar på våra närmaste förfäder och det finns ingenting”, säger Kardon. “Hur har du en stor struktur, som vi är helt beroende av, som uppträder mycket snabbt och helt hel?”Alla däggdjur har fullformade muskelmembran, medan våra senaste förfäder (fåglar och reptiler) bara har en septum gjord av bindväv. Eftersom denna forskning tyder på att någon övergångsstruktur mellan dessa två stater skulle vara benägen för dödliga bråck, ger den bevis på den snabba evolutionära utvecklingen av membranet.

# # #

detta arbete möjliggjordes av University of Utah, March of Dimes och National Institute of Child Health and Development, NIH.

Muskelbindvävnad kontrollerar utvecklingen av membranet och är en källa till medfödda membranbråck. A. Merrell, B. Ellis, Z. Fox, J. Lawson, J. Weiss, G. Kardon, Nature Genetics March 25, 2015

lyssna på Scope Radio för mer information om medfödd diafragmatisk bråck

• nya insikter om kongenital diafragmatisk bråck (Gabrielle Kardon, PhD)
• medfödd diafragmatisk bråck: dina grundläggande frågor besvarade (University of Utah Health Care physician, Stephen Fenton, MD)
• vad du behöver veta efter en lång tid CDH-diagnos (Stephen Fenton, MD)
• ett ofött barn med CDH: “Den ensamaste diagnosen”(CHERUBS representative, Josh Hensley)
• stöd för CDH-föräldrar (CHERUBS representative, Josh Hensley)

videor

modell av herniation som visar att tunnare, svagare regioner med bindväv men ingen muskel herniate som svar på tryck av växande, underliggande lever

struktur av embryonal musmembran med muskel i rött, sena i grönt och nerver i blått.

modell av Herniation vid medfödd diafragmatisk bråck (CDH)

CDH är en vanlig defekt som förekommer hos 1 av 2500 födda och 50 procent patienter dör av relaterade komplikationer. Forskning från University of Utah ger ny information om hur CDH uppstår, vilket öppnar vägar för att undersöka terapeutiska ingrepp.