onkologiska bokstäver

introduktion

i USA är äggstockscancer den vanligaste orsakenav gynekologisk cancerdödlighet. Totalt ~ 22,240 nya fall avovarian cancer diagnostiserades i 2018 och det fanns 14,070 dödsfall. Totalt är 90% av äggstockscancer epitel (1). Clear cell carcinoma( CCC), entyp av epitelial äggstockscancer, benämndes initialt mesonephroid (2) och 1973 definierades det officiellt av Världshälsoorganisationen som enhistologiskt distinkt typ av äggstockscancer (3). Förutom CCC finns det treandra huvudtyper av epiteliala äggstockscancer: i) Serouscarcinoma (SC); ii) endometrioid carcinoma (EC); och iii) mucinouscarcinoma (MC), och var och en presenterar olika clinicopathologicalcharacteristics och total överlevnad. Således har histologisk celltyp betraktats som en viktig prognostisk faktor i ovariancancer. Tidigare rapporter har visat att CCC står för endast8-10% av alla epiteliala äggstocksmaligniteter i USA (4) och majoriteten av fallen diagnostiserasi ett tidigt skede (steg I–II) (5);överlevnadsgraden för CCC förblir emellertid kontroversiell. Så vitt vi vet är äggstockscancer i USA en av deledande orsakerna till dödlighet bland kvinnliga maligniteter (6). Dödligheten hos patienter medäggstockscancer har dramatiskt minskat med 33% Med platinabaserad kemoterapi, från 10 per 100 000 1976 till 6,7 per 100 000 år2015 (1), men patienter med CCC ärresistent mot de flesta cancerläkemedel (7). Därför är det viktigt att utvärderaprognostiska faktorer för CCC för att utveckla optimala behandlingsstrategier. Syftet med denna studie var att jämföraklinikopatologiska egenskaper och överlevnadsresultat avpatienter med ovariell CCC med patienter med andra typer avepitelcancer. Prognosen för patienter med CCC var mergynnsam jämfört med patienter med SC och sämre jämfört medpatienter med MC vid steg i; medan i steg III–IV observerades motsatseresultaten.

patienter och metoder

patienter

Clinicopathological data för kvinnor diagnostiserade medovarian CCC eller andra typer av epitelcancer mellan 2004 och 2014erhölls från databasen Surveillance, Epidemiology and End Results(SEER) (seer.cancer.gov). individer som inte uppfylldeföljande inklusionskriterier uteslöts från den aktuella studien:i)äggstockscancer som den första och enda cancerdiagnosen; ii) patologisk bekräftelse av en av de fyra typerna av epitelovarian cancer; och iii) patologiska data inkluderade specificsurvival time, grade, American Joint Committee on Cancer stage,tumör-nod-Metastasis stage, etnicitet och cancer antigen 125(CA125) status. Totalt identifierades 27 290 patienter med CCC, SC, EC eller MCwere (Fig. 1).

Data inklusive ålder vid diagnos, etnicitet, maritalstatus, lateralitet, grad, Stadium, kirurgi, strålning,kemoterapi, CA125-status och överlevnad analyserades. Patienterna delades in itvå grupper baserat på ålder vid diagnos: i) <65 år; och ii) 65 år i 65 år. Etniciteterna kategoriserades i fyra grupper: i) vit; ii) svart; iii) Asiatisk; och iv) andra. ICD-o-3-histologikoderna som användes var ‘clear cell’ (8310-8313), ‘serous’ (8441-8442, 8460-8462), ‘endometrioid'(8380-8383) och ‘mucinous’ (8470-8482).

statistisk analys

Clinicopathological egenskaper var jämfördabland grupper som använder Pearson ‘ s macabi2-test. Kaplan-Meiermetoden användes för att beräkna patientens överlevnadsfördelning ochbetydelse testades med hjälp av log-rank-testet. Skillnaderna i begränsad Genomsnittlig överlevnadstid (RMST) och landmärkeanalyser tillämpades för att kvantifiera behandlingseffekten. Multivariat analys varutförd med hjälp av COX proportional hazards-modellen. Hazard ratio (HRs) och 95% konfidensintervall rapporterades. En tvåsidigp< 0,05 ansågs indikera en statistiskt signifikantskillnad. Den statistiska analysen utfördes med användning av R-version3.4. 3 (R Foundation for Statistical Computing).

resultat

demografi och kliniska egenskaper hos studiepopulationen

totalt 27 290 patienter från Seer-databasenupprättade behörighetskriterierna mellan 2004 och 2014, inklusive 2 424 patienter med CCC (8,9%), 3 505 patienter med EC (12,8%), 2 379 patienter med MC (8,7%) och 18 982 patienter med sc (69,6%). Demografi och kliniska egenskaper presenteras i tabellerna i och II. Signifikanta skillnader hittades iÅldern vid diagnos, etnicitet, civilstånd, lateralitet,grad, Stadium, kirurgi av primär plats, lymfadenektomi,strålning, kemoterapi och CA125-status genom att jämföra de fyra typerna avepitelial äggstockscancer. Som framgår av tabell i var medianuppföljningstiden 58 månader. Patienter med CCC visade en yngre ålder vid diagnos (79,9%<65 år), särskilt jämfört med patienter med SC(57,1%) (P<0,001). Patienter med vit etnicitet stod för den storabefolkning av patienter med EC (83,7%). Andelen CCC varväsentligt ökad hos patienter med Asiatisk etnicitet jämfört med vita, svarta och andra etniciteter (19,4 mot 8,2, 5,1 respektive 9,8%; P<0,001). Tumörerna hos patienter med CCC varmer sannolikt att vara belägen på ena sidan av äggstocken (84,8%), vilketliknade EG (79,7%) och MC (83,3%), medan SC-tumöreruppvisade motsatt trend. Patienter med CCC och SC presenteradeprimärt grad III och IV dåligt differentierade tumörer (53,6 respektive 66,4%) jämfört med patienter med EC (29,9%) ochpatienter med MC (12,9%). Steg i och II stod för 68,7, 74,7 och 73.4% av CCC, EG och MC fall, respektive. Emellertid presenterade ~83,2% patienter med SC ett avancerat stadium (steg III–IV). Intotal presenterade 58,5% av patienterna med CCC Stadium i tumörer. StageT0 – 1 hittades hos 62,1% av patienterna med CCC, 59,8% av patienternamed EG, 69,1% av patienterna med MC och 11,2% av patienterna med SC(P<0,001), men majoriteten av patienterna med SC (77,2%)presenterades vid T3-scenen. Av alla patienter hade 93,5% primär operationoch totalt sett var patienter med CCC mer benägna att genomgå alymphadenektomi eller lymfkörtelbiopsi (74,4%). Strålning var sällanutförs hos alla patienter. Förhöjda CA125-nivåer observerades I57, 6% av CCC, 60, 7% av EG, 49, 5% av MC och 75, 6% av SC-fall.

tabell I. egenskaper hos patienter medepitelial äggstockscancer från Seer-databasen.

tabell II. femåriga OS och dss av epitelovarian cancerpatienter.

jämförelse av överlevnadsfrekvenser mellanenccc och andra typer av epitelcancer

patienter med CCC, EC, MC och SC hade 5-års övergripande överlevnadsfrekvenser på 63,6, 76,7, 67,8 respektive 39,8% ochsjukdomsspecifika överlevnadsfrekvenser på 66,4, 80,3, 71,4 respektive 42,4%. Kaplan-Meier-tomter användes för att utvärdera overallsurvival (OS) och sjukdomsspecifik överlevnad (DSS) i dessafyra histologiska subtyper av epitelial äggstockscancer (Fig. 2). Som tomterna illustrerar, OS och Dssvar båda lägre hos patienter med SC, vilket tyder på att patienter medsc hade den fattigaste prognosen. Dessutom hade patienter med EC den bästa prognosen för de fyra patientgrupperna och det fanns ingen signifikant skillnad mellan CCC-och MC-prognoser. När justedfor steg genom parvis jämförelse (Fig. 3 och 4) var OS-frekvensen hos patienter med SCAVSEVÄRT minskat jämfört med patienter med CCC med stageI, särskilt efter 60 månader (landmärkeanalys, HR=2,079, P=0,001) (Fig. 3A-a och A-b).Men hos patienter med stadium III och IV tumörer (Fig. 3C och D), skillnaderna mellanpatienter med SC och patienter med CCC var signifikanta baserat pårmst-analys (skillnaden i RMST var 7,588 månader för stageIII och 15,445 månader för steg IV; visas som skuggade områden,P<0,001). Det fanns ingen signifikant skillnad för patienter medcancer vid steg II (Fig. 3B).På samma sätt, när CCC jämfördes med MC, identifierades det attprognosen för patienter med CCC var sämre jämfört medpatienter med MC vid steg i (Fig.4), med RMST skillnader på -3.434 månader (P=0.020; Fig. 4A-a och A-b), medan patienter påsteg III och IV uppvisade motsatta trender: prognosen förpatienter med CCC var mer gynnsam jämfört med patienternamed MC (RMST skillnad, 10,85 månader respektive 8,43 månader) (Fig. 4C och D). DEN5-åriga OS-och DSS-priser presenteras i tabell II. i den totala studiegruppen, DEN5-åriga OS-och DSS-frekvensen för patienter <65 år jämfört med dessa 65 år för 65 år var 57,9 mot 34,1% (OS) respektive 59,9 mot 38,2% (DSS). Patienter med Asiatisk etnicitet hade en något ökad5-åriga OS-och DSS-hastigheter jämfört med patienter med vita och svartaetniciteter (OS, 58,9 mot 49,0 och 38,3% och DSS, 62,1 mot 51,9 respektive 41,5%). Tumörer endast på ena sidan indikerade varassocierad med en mer gynnsam prognos jämfört med de påbilaterala eller parade sidor (OS, 61,4 mot 36,2%; DSS, 64,8 mot 38,5%). Kvinnor med betyg I-II, III och IV hade 5-åriga OS-satser på69, 4, 42,2 och 43, 5% och 5-åriga DSS-satser på 73, 0, 44, 9 respektive 45, 7%. Patienter som genomgick lymfadenektomi eller lymfkörtlarbiopsi hade en 5-årig OS-frekvens på 61,7% och en 5-årig DSS-hastighet på64, 3%. Kemoterapi påverkade inte prognosen. CA125 tjänade en viktig roll i överlevnaden av äggstockscancerpatienter och 5-åriga OS var 43,8% hos CA125-positiva patienter jämfört med 78,8% inCA125-negativa patienter.

en multivariat analys med Cox proportionalhazards-modellerna utfördes för att undersöka effekterna avprognostiska faktorer på OS-och DSS-hastigheter (tabell III). För både OS och DSS, äldre ålder vid diagnos, högre grad, avancerat stadium, brist på kirurgi ochhögre CA125-nivåer var associerade med sämre resultat(P<0.001). Jämfört med CCC var prognosen för EG mergynnsam, medan ingen signifikant skillnad hittades mellan MCand CCC, vilket var i linje med undergruppsanalysen. Denprognos av SC var mer gynnsam jämfört med den för CCC imultivariat analys men sämre i undergruppsanalysen.

tabell III. multivariat analys av OS och Dsspredictorer med Cox proportionella riskmodell.

diskussion

CCC är en sällsynt tumör i äggstocken och står för> 5% av alla äggstockscancer och 10% av epiteliala äggstockscanceri västra länder (8). Multipletidigare studier identifierade att en relativt hög förekomst avtidigt Stadium sjukdom, stor bäckenmassa, associering medendometrios och högre förekomst av lymfkörtelmetastas ärfunktioner hos CCC som skiljer sig från andra epiteltyper av cancer(4,9–11). Defunktioner associerade med CCC-prognos förblir oklara på grund av det lilla antalet patienter som undersökts i tidigare rapporter. Därför undersöktes de kliniska och prognostiska egenskaperna hos CCC i den aktuella studien retroaktivt i SEERdatabase och 2 424 fall av CCC jämfördes med 24 866 fall avandra epitelcancer typer. Den föreliggande studien fann att patienter med CCC i äggstocken tenderade att diagnostiseras vid en ung ålder, med en ensidig massa, i ett tidigt skede av sjukdomen och i en hög sjukdomsklass, och de flesta patienter med CCC varnegativa för CA125 och övervägande av Asiatisk etnicitet. Resultaten var delvis i linje med vissa tidigare studier.Sugiyama et al (12) undersöktes 101 patienter med CCC, inklusive 48,5% i steg I. Dessutom granskades Chan et al (13) 14,411 patienter med CCC och 56,3% var i steg I. i en tidigare studie av Rauh-Hain et al (14), steg i och II rapporterades i 48.4%av de 121 patienterna med CCC undersöktes. När det gäller prognos hade patienter med SC den fattigaste prognosen bland alla patienter medepitelial äggstockscancer och inga signifikant olika överlevnadsgrader hittades mellan patienter med CCC och MC i nuetstudie. Undergruppsanalys baserad på steg fann emellertid attpatienter med CCC presenterade en mer gynnsam prognos jämfört med patienter med SC och en sämre prognos jämfört med patientermed MC i steg i, Medan för steg III–IV analysenidentifierade motsatta resultat. Eftersom de flesta patienter med CCC var <65år och presenterade ensidig bäckenmassa i tidigt skede, derasprognos var mer gynnsam jämfört med patienter med SC.Prognosen för patienter med CCC i ett avancerat stadiumvar dock sämre jämfört med SC, vilket kan vara förknippat medresistens mot platinabaserad kemoterapi (15). Dessutom, förmodligen på grund avmottaglighet av CCC till frekvent och tidig återfall (12) var prognosen för patienter med CCCPOORER jämfört med patienter med MC i tidiga skeden. Orsaken till dålig prognos för avancerad MC har tidigare föreslagits orsakas av de aggressiva egenskaperna hos MC,kemoresistens eller båda (16-18).På samma sätt analyserade Chan et al (13)1 411 patienter med CCC och visade att 5-års dssrat hos patienter med CCC var sämre med hjälp av subgruppsanalys avsjukdomssteg. Dessutom identifierade Kennedy et al (4) att patienter med CCC atstage I–II hade liknande överlevnadsnivåer jämfört med patienter medandra epitelcancertyper, medan patienter med CCC vid stageIII–IV uppvisade en minskad överlevnad. Dessutom har mångatidigare studier visat en dålig prognos för patientermed avancerad CCC (4,9,14,19,20).

platina i kombination med paklitaxel ärstandard kemoterapi för behandling av epitelovarian cancer (21). I föreliggande studie verkade emellertid epitelial äggstockscancer inte gynnas av kemoterapi, med en 5-årig OS-hastighet på 45,7% (medkemoterapi) mot 57,5% (utan kemoterapi/okänd) och en 5-årig frekvens på 48,1% (med kemoterapi) mot 62,3% (utankemoterapi/okänd). På samma sätt identifierade studien av Trimbos et al(22) att det inte fanns någon nytta för adjuvant kemoterapi i tidigt stadium äggstockscancer.Dessutom observerade en annan tidigare studie att adjuvantkemoterapi inte hade någon inverkan på patientens överlevnad i kohorten avpatienter med epitelial äggstockscancer (23). I den aktuella studien hade patienter medccc som genomgick kemoterapi en något högre 5-årig OS andDSS-frekvens jämfört med patienter med MC och SC. Ändå identifierade aserier av rapporter att CCC har ett dåligt svar påplatinumbaserad terapi jämfört med andra epitelcancertyper(12,24). En av begränsningarna i den nuvarande studien är att kemoterapivariabeln som tillhandahålls av SEER är begränsadtill två kategorier: ‘Ja’ och ‘nej/okänt’, så den specifika kemoterapiregimen är okänd, vilket kan ha påverkat nuvarande resultat.

användningen av strålbehandling var ovanlig och endast1, 4% av patienterna genomgick strålbehandling i den aktuella studien.Tidigare studier visade att patienter efter operationen kunde dra nytta avfrån hela buken strålbehandling som adjuvant terapi (25,26).Men med tiden minskade användningen av strålterapi på grund avutvecklingen av effektiva kemoterapiregimer. Patel etal (27) observerade attindivider med steg I–III CCC, MC och EC som behandlades medadjuvant strålbehandling hade lägre 5-åriga DSS-och OS-kurserjämfört med dem som inte fick strålbehandling, men endast3% av fallen behandlades med adjuvant strålbehandling,vilket indikerar att resultaten var ofullständiga.

tidigare studier visade att CA125 kan vara enbetydande prognostisk faktor för epitelial äggstockscancer (28,29). I den aktuella studien ökades frekvensen av patienter med CCC som var negativa för CA125 jämfört med hos patienter med SC (19,4 mot 5,2% respektive) och 5-åriga OS-och DSS-frekvenser hos patienter med CCC som varca125-negativa ökade jämfört med patienter med SC (OS,82,1 mot 67,6%; DSS, 84,6 mot 70,2%).

Sammanfattningsvis föreslog den föreliggande studien att patienter med CCC i äggstocken tenderade att diagnostiseras vid en ung ålder, med en ensidig massa, i ett tidigt skede av sjukdomen och i hög sjukdomsklass, och de flesta patienter med CCC varnegativa för CA125 och främst av Asiatisk etnicitet. I allmänhet hade patienter med SC den fattigaste prognosen bland alla patienter medepitelial äggstockscancer och inga signifikanta överlevnadsskillnaderhittades mellan patienter med CCC MC. Men efter justeringför scenen var resultaten olika. För patienter med OS andDSS, äldre ålder vid diagnos, högre grad,mer avancerat stadium, brist på operation och högre CA125-nivåer var associerade med fattiga resultat. Ytterligare begränsningar av den aktuella studien varföljande: i) mängden information omklinikopatologiska egenskaper hos epitelial äggstockscancerkan vara otillräcklig; och ii) i motsats till prospektiva studier,fall extraherade från Seer-databasen reviderades inte av en singelpatolog och var möjligen benägna att felklassificera.Därför måste randomiserade kliniska prövningar utföras för attbestämma de prognostiska faktorerna för CCC och för att identifiera effektivabehandlingar för att förbättra överlevnadsgraden hos patienter medäggcancer.

bekräftelser

Ej tillämpligt.

finansiering

ingen finansiering erhölls.

tillgång till data och material

de dataset som analyserats under den aktuella studien är tillgängliga i Surveillance, Epidemiology and End Resultsexternal repository (http://seer.cancer.gov).

författarnas bidrag

HL, HQ och XD utformade den aktuella studien ochkritiskt reviderade manuskriptet. YX, JJ och RD utförde datasamling och analyserade data. HL skrev manuskriptet. Allaförfattare läste och godkände det slutliga manuskriptet.

Etikgodkännande och samtycke tilldelta

Ej tillämpligt.

patientens samtycke till publicering

Ej tillämpligt.

konkurrerande intressen

författarna förklarar att de inte har några konkurrensintressen.