OROS metylfenidat (Concerta) för behandling av barn och vuxna med ADHD

introduktion

Pharmaceutical Services Division (PSD) begärde en uppdatering av 2006 Therapeutics Initiative review of Concerta (OROS MPH) för behandling av barn och vuxna med ADHD. Rapporten från 2006 innehöll en systematisk granskning av barn och ungdomar med ADHD. Den senaste inlämningen innehåller ytterligare ny information hos barn och ungdomar och även en ytterligare ny indikation för behandling av vuxna patienter med ADHD.

läkemedel

OROS metylfenidat är ett stimulansmedel i centrala nervsystemet och ett kontrollerat ämne enligt Schema II. OROS-leveranstekniken ger en blandning av omedelbar och fördröjd frisättning. Inom 1 timme når plasmakoncentrationer av MPH en initial platå, följt av en gradvis ökning under de kommande 5 till 9 timmarna. Den rekommenderade dosen är 18-54 mg en gång dagligen på morgonen. Maximal rekommenderad dos för barn och ungdomar är 54 mg/dag och vuxna, 72 mg/dag.

ADHD

ADHD börjar vanligtvis i tidig barndom och kan kvarstå i vuxen ålder även om det finns en åldersberoende minskning av symtomen. Diagnos är vanligare hos pojkar än flickor. Ett antal gener är inblandade i patogenesen såväl som psykosocial motgång. Komorbida tillstånd inkluderar oppositional defiant disorder / conduct disorder, ångeststörningar, affektiva störningar och inlärningsstörningar, som kan påverka både diagnos och svar på behandlingen.

nuvarande behandlingsstandarder

farmakologisk terapi bör integreras i ett program som inkluderar miljö-och beteendemodifiering. Målsymtom är individualiserade såväl som optimal dos och dosintervall. Läkemedel inkluderar metylfenidat, amfetamin och atomoxetin.

forskningsfrågor

1. i dubbelblinda randomiserade kontrollerade studier ger OROS-MPH en signifikant terapeutisk fördel när det gäller dödlighet eller sjuklighet, långvarig utveckling och kortvarig beteende (dvs. resultat jämfört med andra godkända läkemedel vid behandling av ADHD hos patienter 6 år eller äldre inklusive vuxna (19 till 65 år)?
2. finns det några nya bevis som utvärderar långsiktig effektivitet och säkerhet för Concerta?
3. finns det några data som utvärderar missbrukspotentialen och / eller avledning av Concerta jämfört med andra formuleringar av metylfenidat?

Bedömningsprinciper: Inkluderade studier är dubbelblinda randomiserade kontrollerade studier (RCT) hos patienter 6 år eller äldre diagnostiserade med ADHD och jämför OROS-formulering av metylfenidat med andra lång-eller kortverkande formuleringar av MPH eller annan standardterapi (amfetamin eller atomoxetin) tillgänglig i Kanada.

Metylfenidatformuleringar tillgängliga i Kanada är kortverkande eller” omedelbar frisättning ” tabletter: Ritalin och generika: PMS-metylfenidat och Apo-metylfenidat; tabletter med fördröjd frisättning: Ritalin SR; kapslar med kontrollerad frisättning: Bifentin. Amfetaminpreparat som finns i Kanada är kortverkande eller” omedelbar frisättning ” tabletter: Dexedrine; spansuler med fördröjd frisättning: Dexedrine Spansule; och dextroamphetaminkapslar med förlängd frisättning: Adderall XR. Strattera (atomoxetin) är en långverkande, icke-stimulerande.

terapeutisk fördel kommer att bedömas enligt följande hierarki av hälsoutfall-dödlighet av alla orsaker; allvarliga biverkningar (SAEs); långsiktiga utvecklingsresultat (t. ex. akademisk prestation); uttag på grund av biverkningar (WDAEs); kortsiktiga beteendemässiga och akademiska eller arbetsprestationsresultat med hjälp av publicerade och validerade kriterier; livskvalitet (QoL) mätt med validerade index; biverkningar (inklusive aptitdämpning, viktminskning, sömnlöshet, neuropsykiatriska symtom).

sökstrategi och resultat: Medline (1966-24 oktober 2008), EMBASE (1988-24 oktober 2008), Cochrane Database of Systematic Reviews och Cochrane Central Registry of Clinical Studies (fram till 24 oktober 2008) sökte för att identifiera relevanta studier.

resultat

11 dubbelblinda RCT uppfyllde inklusionskriterierna, varav 8 RCT var hos barn och ungdomar och 3 hos vuxna.

översikt över RCT hos barn (6-12 år)

Trial publicering och varaktighet	Trial design	patienter	interventioner
Wolraich 2001 28 dagar	multi-center dubbelblind, parallell grupp laboratorium klassrum och vanligt klassrum	ADHD DSM IV MPH responders N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Pelham 2001 3 veckor varje behandling 7 dagar	dubbelblind, 3-vägs crossover försök laboratorium och vanligt klassrum	ADHD DSM IV MPH responders N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Swanson 2003 3 veckor varje behandling 7 dagar	dubbelblind, 3-vägs crossover-studie laboratorium och vanligt klassrum	ADHD DSM IV MPH responders N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo

översikt över RCT hos barn och ungdomar (6-16 år)

rättegång publicering och varaktighet	försöksdesign	patienter	interventioner
Stein 2003 4 veckor varje behandling 7 dagar	Crossover forcerad titrering öppenvård inställning (inte ett klassrum laboratorium) Lärare bedömde medicinering svar i skolan	ADHD DSM IV 5yr 11mo till 16 70% stimulerande naiv N = 47	OROS MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6 veckor (fas 1) + 6 veckor DB, singelbehandlingsarm (fas 2)	dubbelblind icke-underlägsenhet studie poliklinisk inställning (inte ett klassrumslaboratorium)	ADHD DSM-IV-kriterier och bekräftas av K-SADS-PL n = 516	eller-MPH (18 till 54 mg) ATX (0,8 till 1.8 mg/kg/dag) Placebo

översikt över RCT hos ungdomar (13-18 år)

Trial publicering och varaktighet	Trial design	patienter	interventioner
Wilens 2006 2 vecka DB RCT fas	Parallellgrupp, placebokontrollerad vanlig miljö	ADHD DSM IV 13-18 år MPH responders N = 220	OROS MPH 18-72 mg Placebo

översikt över RCT hos vuxna (18 till 65 år)

Trial publicering och varaktighet	Trial design	patienter	interventioner
Biederman 2006 6 vecka	dubbelblind, parallellgrupp vanlig miljö	ADHD DSM IV 19-60 år N = 149	OROS MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 veckor, cross-over, sedan 4 veckor	dubbelblind, multicenter, cross-over studie poliklinisk inställning	vuxna i åldern 18 till 65 år med ADHD enligt DSM-IV-TR-kriterier N = 43	OROS MPH (18 mg, upp till en Max. dos 90 mg en gång dagligen) dostitrering av 9 mg var 2 till 3 dagar baserat på svar & tolerans
Medori 2008 wash-out-period på upp till 4 veckor vid studiens början följt av 5 veckors DB-behandling	dubbelblind, multicenter, dosintervallstudie poliklinisk inställning	vuxna i åldern 18 till 65 år med ADHD enligt DSM-IV-kriterier och bekräftad av Conners diagnostiska intervju för vuxna med ADHD N=401	OROS MPH i 3 fasta doser: 18, 36 eller 72 mg Placebo

barn (6-12 år)

fem DB RCT identifierades. Tre försök jämförde OROS MPH till en IR MPH en aktiv komparator tillgänglig i Kanada. Två RCT jämförde OROS MPH till Metadate CD och MPH patch som inte är tillgängliga i Kanada.

alla tre RCT: er inkluderade för kritisk bedömning registrerade kända svarare till MPH (N = 446) och jämförde OROS MPH 18 till 54 mg en gång dagligen till IR MPH tid eller placebo under 1 till 4 veckor (Wolraich 2001, Pelham 2001 och Swanson 2003). Sammanfattningsvis gav OROS MPH ingen signifikant terapeutisk fördel eller nackdel jämfört med IR MPH.

barn och ungdomar (6-16 år)

två DB RCT identifierades varav en studie Stein 2003 inte inkluderade en aktiv behandlingsarm.

Newcorn 2008 randomiserade 516 deltagare som var stimulerande na occurve eller stimulerande responsiva och jämförde OROS MPH till atomoxetin under en 6-veckorsperiod. Studien drevs (90%) för att förklara icke-underlägsenhetsmarginal på upp till 15% i svarsfrekvenser på ADHD RS mellan OROS MPH och ATX-behandlingsgrupper. Det primära resultatet” svar ” definierades som en minskning från baslinjen med 40% eller mer i den totala ADHD-betygsskalan vid vecka 6. OROS-MPH visade en signifikant förbättring av svarsfrekvensen jämfört med atomoxetin (56% mot 45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Det finns en bias till förmån för MPH eftersom denna studie utesluter personer med ökad risk för dåligt svar eller tolerans med metylfenidat. Statistiskt signifikanta förbättringar rapporterades i den genomsnittliga ADHD-RS-IV-poängen med 2,5 poäng , CPRS-R-poäng med 2,4 poäng , CGI-s-poäng med 0.3 poäng och QOL-poäng med hjälp av Child Health Questionnaire med 2,4 (CHQ-poängintervallet är 0 till 100 på 11 hälsodomäner) poäng jämfört med atomoxetin. Den kliniska betydelsen av dessa statistiskt signifikanta förändringar är inte känd. Förekomsten av någon rapport om sömnlöshet ökade signifikant i OROS MPH-gruppen jämfört med atomoxetin (ARI=6%, NNH=17) och somnolens reducerades signifikant (ARR=4%, NNT=25).

Ungdomar (13-18 år)

ingen aktiv jämförelse RCT identifierades. En DB parallell grupp RCT (Wilens 2006) randomiserade 220 MPH-svarare till 2 veckors DB-behandling med OROS MPH vs. placebo efter en 4-veckors öppen dostitreringsfas.

vuxna (18 till 65 år)

ingen DB RCT identifierades jämföra OROS MPH vs. andra formuleringar av MPH eller andra aktiva komparatorer hos vuxna patienter med ADHD. 3 DB RCT hos 593 vuxna patienter med ADHD diagnostiserade med DSM-IV-kriterier jämförde OROS MPH med placebo under en period av 4 till 6 veckor. Alla tre studierna rapporterade statistiskt signifikanta förbättringar i ADHD-poäng jämfört med placebo, vars kliniska betydelse inte är känd. Det var en signifikant ökning av flera biverkningar jämfört med placebo. Återtag på grund av biverkningar rapporterades i 2 av de 3 studierna och ökade signifikant i OROS MPH 18 till 72 mg jämfört med placebo

kritiska utvärderingsproblem av aktiva jämförande studier

hos barn i åldern 6-16 år studier som jämför OROS MPH vs. IR MPH hade en liten provstorlek, var av kort varaktighet (1 till 4 veckor) och inkluderade MPH-svarare. Dessutom begränsar den höga slitaget i försöket med 4 veckors varaktighet tolkning av effekt och biverkningar. I den enda andra aktiva jämförande studien hos barn och ungdomar som jämför OROS MPH med atomoxetin kan den signifikanta ökningen av svarsfrekvensen i ADHD-RS totalpoäng bero på bias till förmån för MPH introducerad genom att utesluta personer med ökad risk för dåligt svar eller tolerans mot metylfenidat. Den kliniska betydelsen av den statistiskt signifikanta genomsnittliga förändringen i ADHD-RS-IV med 2,5 poäng, i CPRS-R-poäng med 2,4 poäng och i CGI-s-poäng med 0,3 poäng är inte känd. 16% till 23% av patienterna drog sig ur den första fasen av studien.

i alla RCT som uppfyller inklusionskriterierna eftersom det yttre skalet av Concerta inte löser sig när det rör sig genom GI-kanalen och utsöndras i avföringen, kan detta påverka giltigheten av blindningen för patienten och eventuellt läkaren.

” finns det några nya bevis som utvärderar långsiktig effektivitet och säkerhet för Concerta?”

två långsiktiga öppna studier på barn och ungdomar 6-16 år visade en ökad förekomst av vissa biverkningar med OROS MPH. Endast 53% av patienterna (n=56) slutförde 12-månadersstudien (Hoare 2005). I 24-månadersstudien (Wilens 2005) rapporterade 69% (n=282) av patienterna biverkningar möjligen eller troligen relaterade till OROS MPH, varav den vanligaste var huvudvärk hos 30% av patienterna (n=123). Tics var den främsta orsaken till att studien avbröts tidigt och rapporterades hos 10% av patienterna. (n = 40).

en observationsstudie (Stein 2003) rapporterade huvudvärk (11%), sömnlöshet (6,6%) och nervositet (5,1%) som framväxande biverkningar hos vuxna med ADHD behandlade med metylfenidat. Endast 60% av vuxna följdes till 9 månader.

en liten retrospektiv granskning av 11 vuxna med narkolepsi som hade tagit höga doser metylfenidat (> 100 mg dagligen) i 5 år eller mer rapporterade psykotiska symtom (1 ämne), hallucinationer och förföljelse (1 ämne) och hypnogogiska hallucinationer (1 ämne). Sex av ämnena uppfyllde DSM-III-R-kriterier för dysthymi eller större depression. Bidraget från komorbiditeter till de rapporterade händelserna var oklart från Godfreys granskning.

en systematisk granskning (Godfrey 2008) dokumenterade bristen på publicerad information om den långsiktiga säkerheten för metyfenidatanvändning hos vuxna med ADHD granskades, kritiserades och sammanfattades. Det inkluderade rapporter om 881 vuxna i 26 placebokontrollerade studier. Även om inga allvarliga (livshotande eller irreversibla) biverkningar rapporterades har de inkluderade studierna uppenbara begränsningar och bedömdes inte för risk för bias. Den största begränsningen för att utvärdera säkerheten var varaktigheten av inkluderade studier. Sjutton av försöken var mellan 3 och 6 veckor med den längsta var 12 veckor. Godfrey drog slutsatsen att lite information om långsiktig säkerhet har identifierats men att antalet allvarliga biverkningar som rapporterats till tillsynsmyndigheterna har varit lågt.

” finns det några data som utvärderar missbrukspotentialen och / eller avledning av Concerta jämfört med andra formuleringar av metylfenidat?”

farmakologiskt beroende av ett läkemedel utvecklas som ett resultat av relativt kontinuerlig exponering. Därför, medan en långverkande formulering potentiellt kan vara mindre benägna att inducera koncentrationsberoende eller koncentrationshastighetsberoende eufori, bör den inte förväntas producera mindre beroende än dess kortare verkande motsvarighet.

OROS formulering av metylfenidat kan inte förväntas eliminera möjligheten för receptbelagda mottagare att missbruka läkemedlet för icke-medicinska ändamål. Den verkliga förekomsten av missbruk och/eller beroende i jämförelse med IR-metylfenidat kan inte fastställas från kontrollerade kliniska prövningar eller från de farmakokinetiska egenskaperna hos de två beredningarna när de används som avsedda enligt recept.

det finns möjligen mindre drogavledning och missbruk jämfört med kortverkande MPH eller dextroamphetamin (doserat två gånger eller tre gånger dagligen) eftersom det yttre skalet av Concerta är ogenomträngligt för tuggning och även om man skulle bryta upp formuleringen är det inre innehållet en pastaliknande substans så mindre lämplig för intra-nasal administrering.

slutsatser

barn och ungdomar

1. det finns inga DB, RCT längre än 6 veckor som bedömer OROS MPH vid ADHD hos barn eller ungdomar.
2. det finns inga DB RCT som jämför OROS MPH med andra långverkande psykostimulanter som finns i Kanada (t.ex. Ritalin SR, Adderall XR).
3. tre DB RCT av 7 till 28 dagar, hos barn 6 -12 år som är kända MPH responders fann OROS MPH hade liknande effekt och skada jämfört med IR MPH. Varken nytta eller skada slutsatser anses dock giltiga på grund av ofullständig rapportering av försöksdeltagare från alla behandlingsgrupper, särskilt placebo.
4. det finns inga aktiva jämförande dubbelblinda randomiserade kontrollerade studier på ungdomar.
5. en DBRCT inkluderade 516 barn och ungdomar som var stimulantia na-eller stimulerande responsiva och jämförde OROS MPH (18 till 54 mg) med atomoxetin (0, 8 till 1, 8 mg/kg/dag) eller placebo. Det primära resultatet” svar ” definierades som en minskning från baslinjen med 40% eller mer i den totala ADHD-betygsskalan vid vecka 6. OROS-MPH visade en signifikant förbättring av svarsfrekvensen jämfört med atomoxetin (56% mot 45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Det finns en bias till förmån för MPH eftersom denna studie utesluter personer med ökad risk för dåligt svar eller tolerans med metylfenidat. Denna studie rapporterade också statistiskt signifikant förbättring av medelvärden för flera ADHD-betyg jämfört med atomoxetin den kliniska betydelsen av dessa förändringar är inte känd. Förekomsten av någon rapport om sömnlöshet ökade signifikant i OROS MPH-gruppen jämfört med atomoxetin (ARI=6%, NNH=17) och somnolens reducerades signifikant (ARR=4%, NNT=25).

vuxna

dubbelblinda randomiserade kontrollerade studier jämför inte OROS MPH till IR MPH eller till andra långverkande psykostimulanter som finns i Kanada (t.ex. Ritalin SR, Adderall XR).

totalt

1. dessa studier är otillräckliga för att bedöma effekten av terapi på barndomsutveckling, funktionsförmåga hos vuxna eller allvarliga biverkningar.
2. en systematisk granskning (Godfrey 2008) dokumenterade bristen på publicerad information om den långsiktiga säkerheten för användning av metylfenidat hos vuxna och drog slutsatsen att Liten information om långsiktig säkerhet har identifierats men att antalet allvarliga biverkningar som rapporterats till tillsynsmyndigheter har varit lågt.
3. OROS formulering av metylfenidat kan inte förväntas eliminera möjligheten för receptbelagda mottagare att missbruka läkemedlet för icke-medicinska ändamål. Den verkliga förekomsten av missbruk och/eller beroende i jämförelse med IR-metylfenidat kan inte fastställas från kontrollerade kliniska prövningar eller från de farmakokinetiska egenskaperna hos de två beredningarna när de används som avsedda enligt recept. Det finns möjligen mindre drog avledning och missbruk jämfört med kortverkande MPH eller dextroamphetamin eftersom det yttre skalet av Concerta är ogenomträngligt att tugga och även om man skulle bryta upp formuleringen, det inre innehållet är en pastaliknande substans så mindre lämplig för intra-nasal administrering.
4. studier med längre varaktighet krävs för att få en bättre uppskattning för både effekt och säkerhet och för att utvärdera effekten av bekvämlighetsfördelen med ett enda dagligt administreringsschema.

1. han är en av de mest kända i världen. En randomiserad, placebokontrollerad studie av OROS metylfenidat hos vuxna med uppmärksamhetsunderskott/hyperaktivitetsstörning. Biologisk Psykiatri 2006; 59: 829-835.
2. Buitelaar JK, Montgomery SA, Zwieten-Boot BJ. Uppmärksamhetsunderskott hyperaktivitetsstörning: riktlinjer för att undersöka effekten av farmakologisk intervention. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (4): 297-304. Concerta Produkt Monografi. September 2008.
3. Diagnostisk och statistisk handbok för psykiska störningar: DSM-IV-TR. 4: e upplagan., text revision. Washington: American Psychiatric Association; 2000.
4. Godfrey J. säkerhet för terapeutiskt metylfenidat hos vuxna: en systematisk granskning av bevis. Journal of Psychopharmacology 2008; 00(00):1-12,.
5. Hoare P, Remschmidt, Medori R, Ettrich C et al. 12-månaders effekt och säkerhet för OROS MPOH hos barn och ungdomar med uppmärksamhetsunderskott/hyperaktivitetsstörning bytte från MPH. Europeisk barn – och ungdomspsykiatri 2005; 14: 305-309. Medori R, Ramos-Quiroga JA, Casas M, Kooij JJS et al. En randomiserad, placebokontrollerad studie av tre fasta doser av Oros metylfenidat med förlängd frisättning hos vuxna med uppmärksamhetsunderskott/hyperaktivitetsstörning. Biologisk Psykiatri 2008; 63: 981-989.
6. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD et al. Atomoxetin och osmotiskt frisatt metylfenidat för behandling av hyperaktivitetsstörning med uppmärksamhetsunderskott: akut jämförelse och differentiellt svar. American Journal of Psychiatry 2008; 165: 721-730.
7. Pelham vi et al. En gång om dagen concerta kontra tre gånger dagligen methlyphenidate i laboratorie-och naturliga klassrumsinställningar. Pediatrik 2001; 107: 105.
8. Reimherr FW, Williams ED, stark RE, Mestas R et al. En dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie av osmotisk frisättning Oralt system metylfenidat hos vuxna med ADHD med bedömning av oppositionella och emotionella dimensioner av störningen. Journal of Clinical Psychiatry 2007; 68: 93-101.
9. Stein MA et al. En dos-responsstudie av OROS metylfenidat hos barn med uppmärksamhetsunderskott/hyperaktivitetsstörning. Pediatrik 2003; 112: 404.
10. Swanson J et al. Utveckling av en ny en gång om dagen formulering av metylfenidat för behandling av attention-deficit/hyperactivity disorder. Proof-of-concept och proof-of-product studier. Arch Gen Psykiatri 2003; 60: 204.
11. Szatmari P, Offord DR, Boyle MH. Ontario Child Health Study: förekomst av uppmärksamhetsbrist med hyperaktivitet. J Child Psychol Psychiatry 1989; 30 (2): 219-30.
12. US FDA Advisory Committee granskning av aers data för marknadsförd säkerhetserfarenhet under stimulerande terapi: död, plötslig död, kardiovaskulär SAEs (inklusive stroke) briefing dokument för Feb 2006. www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee /
13. amerikanska FDA nda 21-121 Concerta medicinsk granskning. Använd på www.fda.gov / cder
14. Wilens T, McBurnett K, Stein M, Lerner M et al. ADHD-behandling med OROS metylfenidat en gång dagligen: slutresultat från en långsiktig öppen studie. Journal of Academy Of barn och ungdomar Pyschiatry 2005; 44 (10): 1015-1023.
15. Wilens TE et al. Multisite kontrollerad studie av OROS MPH vid behandling av ungdomar med uppmärksamhetsunderskott/hyperaktivitetsstörning. Arch Pediatric Adolesc Med 2006; 160: 82.
16. Wilens TE, Adler L, Adams J, Sgambati s et al. Missbruk och avledning av stimulantia som föreskrivs för ADHD: en systematisk genomgång av litteraturen. Journal of the American Academy Of barn-och ungdomspsykiatri 2008; 47 (1): 22-31.
17. Wolraich ML et al. Randomiserad, kontrollerad studie av OROS metylfenidat en gång om dagen hos barn med uppmärksamhetsunderskott/hyperaktivitetsstörning. Pediatrik 2001; 108, 883.