Pertuzumab, trastuzumab och docetaxel för HER2-positiv metastaserad bröstcancer (CLEOPATRA): studieresultat från en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, fas 3-studie
Bakgrund: CLEOPATRA var en fas 3-studie som jämförde effekt och säkerhet för pertuzumab, trastuzumab och docetaxel med placebo, trastuzumab och docetaxel hos patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer. I den primära analysen och efterföljande rapporter förbättrades progressionsfri och total överlevnad signifikant i pertuzumab-gruppen jämfört med placebogruppen. Här rapporterar vi analysen av CLEOPATRA i slutet av studien.
METODER: Detta var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas 3-studie som gjordes vid 204 centra i 25 länder. Berättigade patienter var 18 år eller äldre, hade HER2-positiv, metastatisk bröstcancer, hade inte fått tidigare kemoterapi eller biologisk behandling för sin metastatiska sjukdom och hade en Eastern Cooperative Oncology Group-prestationsstatus på 0 eller 1. Alla studieläkemedel gavs intravenöst var 3: e vecka. Patienterna fick antingen pertuzumab eller placebo i en laddningsdos på 840 mg och därefter 420 mg; Plus trastuzumab vid 8 mg/kg laddningsdos och 6 mg/kg därefter; och docetaxel vid 75 mg/m2, eskalerande till 100 mg/m2 om det tolereras. Pertuzumab eller placebo och trastuzumab gavs tills sjukdomsprogression; docetaxel gavs i sex cykler, eller längre efter utredarnas bedömning. Randomisering (1:1) gjordes med hjälp av ett interaktivt röstresponssystem och stratifierades efter geografisk region (Asien, Europa, Nordamerika eller Sydamerika) och tidigare behandling (tidigare adjuvans eller neoadjuvant kemoterapi jämfört med ingen). Det primära effektmåttet var independent review facility-assessed progressionsfri överlevnad, vilket har rapporterats tidigare. Eftersom den bekräftande övergripande överlevnadsanalysen också hade inträffat före denna förutbestämda slutstudie-analys, analyser som presenteras här är beskrivande. Övergripande överlevnadsanalyser baserades på intention-to-treat-populationen med crossover-patienter analyserade i placebogruppen; analyserna justerades inte för crossover till pertuzumab-gruppen och är sannolikt konservativa. Säkerhetsanalyser baserades på mottagen behandling; crossover-patienter räknades i placebogruppen fram till dagen före första pertuzumab-dosen. Denna studie är registrerad hos ClinicalTrials.gov, nummer NCT00567190.
fynd: mellan 12 februari 2008 och 7 juli 2010 bedömdes 1196 patienter för behörighet, varav 808 var inskrivna och slumpmässigt tilldelade. 402 patienter fick docetaxel Plus trastuzumab plus pertuzumab och 406 patienter fick docetaxel plus trastuzumab plus placebo. Klinisk cutoff för denna analys var Nov 23, 2018. Mellan juli 2012 och klinisk cutoff gick 50 patienter från placebo till pertuzumab-gruppen. Medianuppföljning var 99·9 månader i pertuzumabgruppen (IQR 92·9-106·4) och 98·7 månader (90·9-105·7) i placebogruppen. Median total överlevnad var 57·1 månader (95% ki 50-72) i pertuzumab-gruppen och 40·8 månader (36-48) i placebogruppen (hazard ratio 0* 69, 95% ki 0·58-0·82); 8-års landmärke total överlevnad var 37% (95% CI 31-42) i pertuzumab-gruppen och 23% (19-28) i placebogruppen. Den vanligaste biverkningen av grad 3-4 var neutropeni (200 av 408 patienter i pertuzumab-gruppen, 183 av 396 patienter i placebogruppen). Fem (1%) av 408 patienter i pertuzumab-gruppen och sex (2%) av 396 patienter i placebogruppen hade behandlingsrelaterade dödsfall. En ny allvarlig biverkning som tyder på kongestiv hjärtsvikt (pertuzumab-gruppen) och en ny symtomatisk systolisk dysfunktion i vänster ventrikel (post-crossover) inträffade sedan föregående analys.
Tolkning: vår analys visar att de tidigare observerade förbättringarna i total överlevnad med pertuzumab, trastuzumab och docetaxel jämfört med placebo, trastuzumab och docetaxel bibehölls efter en median på mer än 8 års uppföljning. De långsiktiga säkerhets-och hjärtsäkerhetsprofilerna för pertuzumab, trastuzumab och docetaxel bibehölls i den totala säkerhetspopulationen och hos crossover-patienter. HER2-riktad terapi har förändrat den naturliga historien för HER2-positiv metastatisk bröstcancer, med den dubbla blockaden av pertuzumab och trastuzumab, med docetaxel, vilket visar en 8-årig milstolpe total överlevnad på 37%.
finansiering: F Hoffmann-La Roche och Genentech.
