Kvicksilveravgiftning och syntes av naturlig produkt: Christopher T. Walshs arbete | Jiotower

Christopher Thomas Walsh föddes 1944 i Boston, Massachusetts. Han deltog Harvard University, där han gjorde grundforskning med E. O. Wilson, publicera en första författare papper om sammansättningen av fire ant trail substans i naturen (1). Han fick sin A. B. i biologi 1965. Walsh gick sedan till Rockefeller University för att arbeta med Leonard B. Spector, publicera sex första författarpapper och tjäna en doktorsexamen. 1970 med en avhandling med titeln ” verkningsmekanismen för Citratklyvningsenzymet.”

Christopher T. Walsh

Walsh gjorde ett 2-årigt postdoktoralt stipendium med Robert H. Abeles vid Brandeis University innan han gick med i Fakulteten för Massachusetts Institute of Technology (MIT) 1972 som biträdande professor. Han blev så småningom Karl Taylor Compton Professor och ordförande för kemiavdelningen där.

Walshs första forskning vid MIT centrerade på studier av en klass av enzymhämmare som kallas “självmordssubstrat”, föreningar som inte var giftiga för celler men liknade normala metaboliter så nära att de genomgick metabolisk transformation för att bilda produkter som var hämmande. Walsh började också utforska nya kemiska omvandlingar i biologi, vilket ledde till att han belyste processen genom vilken bakterier avgiftar kvicksilverinnehållande molekyler i miljön genom att klyva kol-kvicksilverbindningar och sedan reducera kvicksilversaltet till elementärt kvicksilver. Ett enzym som är centralt för denna process är ett flavoprotein som kallas kvicksilverreduktas. Enzymet katalyserar tvåelektronreduktion av kvicksilverjoner till elementärt kvicksilver med hjälp av NADPH som elektrondonator. Det elementära kvicksilveret är flyktigt och avlägsnas således icke-enzymatiskt från miljön.

i den första Journal of Biological Chemistry (JBC) Classic omtryckt här beskriver Walsh och Barbara Fox reningen av kvicksilverreduktas från Pseudomonas aeruginosa. Till deras förvåning upptäckte de att enzymet hade en hög grad av likhet med lipoamiddehydrogenas och glutationreduktas, flavoenzymer som katalyserar överföringen av elektroner mellan pyridinnukleotider och disulfider. Denna uppsats initierade en serie studier som undersökte hur det oorganiska HG2 + – substratet är bundet till två par tioler, en i den aktiva platsen och en som en utgångsplats, och hur elektroner flyter från NADPH genom FAD till den bundna Hg2+.

1987 flyttade Walsh till Harvard Medical School för att lära sig mer biologi och medicin och bli ordförande för Institutionen för Biologisk Kemi och molekylär farmakologi. Han fortsatte att studera biokatalysatorer och började utforska antibiotika och antitumörmedel också. En av hans första stora fynd vid Harvard förklarade mekanismen genom vilken resistens utvecklas mot antibiotikumet vancomycin (2), arbete som gav grunden för att skapa nya antibiotika.

Walsh är också allmänt känt för att stimulera en renässans i biosyntes av naturliga produkter. Detta började med hans undersökning av holo-acylbärarproteinsyntas (ACPS), ett fosfopanteteinyltransferas (Pptas) som överför 4′-fosfopantein (4′-PP)-delen från koenzym A till Ser-36 av acylbärarprotein (ACP) i E. coli. Walsh och Ralph H. Lambalot renade ACP: er till nära homogenitet genom att utnyttja det faktum att ACP: er kunde omformas och rekonstitueras efter eluering från en APO-ACP-affinitetskolonn under denatureringsförhållanden. Som rapporterats i den andra JBC Classic omtryckt här, använde Walsh och Lambalot N-terminal sekvensering av ACPS för att bestämma att dpj, en väsentlig gen med tidigare okänd funktion, var den strukturella genen för ACPS. Dessa studier ledde till identifiering av andra Pptasgener och enzymer involverade i omvandlingen av apo-former av acyl-och peptidylbärarproteiner i polyketid och nonribosomala peptidsyntaser/syntetaser. Detta tillät i sin tur posttranslationell aktivering av dessa multimodulära enzymer när de heterologt uttrycktes i E. coli, som startade Walsh på ett 10-årigt, 200-papper fokuserar på karaktäriseringen av de många enzymatiska stegen i biosyntesen av naturliga produkter.

för närvarande är Walsh Hamilton Kuhn Professor i Biologisk Kemi och molekylär farmakologi vid Harvard Medical School. Han var också president för Dana Farber Cancer Institute från 1992 till 1995. Walsh har fått många utmärkelser och utmärkelser för sina bidrag till vetenskapen. Dessa inkluderar Eli Lilly Award i biokemi (1979), American Chemical Society (ACS) Arthur C. Cope Scholar Award i organisk kemi (1998), ACS Repligen Award för kemi av livsprocesser (1999), ACS Alfred Bader Award för bioorganisk kemi (2003), American Society for Microbiology Promega Biotechnology Research Award (2004), American Society for Biochemistry and Molecular Biology Fritz Lipmann Award (2005), ACS Murray Goodman Award (2007) och Stanford University School of Medicine Pauling Medal and Lecture (2010). Walsh valdes också till American Academy of Arts and Sciences (1988), National Academy of Sciences (1989) och American Philosophical Society (2003). Han tjänstgjorde i JBC: s redaktion från 1978 till 1980. 1