CIMP och koloncancer blir mer komplicerad | Jiotower

kolorektal cancer (CRC) är en av de vanligaste cancerformerna hos vuxna och uppstår genom de kumulativa effekterna av ärftlig genetisk känslighet och miljöexponeringar. Dessa två uppsättningar av faktorer samverkar för att orsaka CRC genom att antingen inducera eller tillåta progressiv ackumulering av genmutationer (såsom de i APC, “gatekeeper” tumörsuppressorgen) och förändringar i epigenomet (såsom avvikande metylering av MGMT eller CDKN2A). Betydelsen av ackumulering av multipla genmutationer för att orsaka koloncancer framhävs av det faktum att koloncancer kan delas upp på molekylär nivå i minst två distinkta molekylära kategorier baserat på de observerade typerna av mutationer. Dessa två kategorier är kromosominstabilitetsgruppen (cin), som kännetecknas av närvaron av aneuploidi, kromosomtranslokationer och kromosomala vinster och förluster, och mikrosatellitinstabilitetsgruppen (MSI), som kännetecknas av närvaron av frameshiftmutationer i repetitiva element i DNA som kallas mikrosatellitrepetitioner. Dessa molekylära subgrupper av tumörer har olika mutationsfrekvenser för vissa gener såsom TP53 och BRAF, och har unika kliniska egenskaper, såsom tendensen hos MSI-tumörer att förekomma i höger sida av tjocktarmen och att ha mindre aggressivt kliniskt beteende än cin-tumörer.1

nyligen har betydande uppmärksamhet också fokuserats på rollen av epigenetiska förändringar av kandidattumörsuppressorgener i molekylär patogenes av CRC. Det är välkänt att uttrycket av gener kan påverkas av genpromotormetylering och kromatinstrukturen hos genlokusen, som är epigenetiska faktorer som reglerar genuttryck. I synnerhet är den avvikande metyleringen av CPG-ö-DNA i genpromotorer ett vanligt fenomen i många cancertyper, inklusive gastrointestinal cancer, och tystar uttrycket av tumörsuppressorgener. Praktiskt taget alla koloncancer uppvisar åtminstone en låg nivå av avvikande DNA-metylering, och en delmängd av cirka 15-20% av koloncancer visar en hög nivå av avvikande metylerade gener.2

observationen att en delmängd av koloncancer verkar vanligtvis metylera gener ledde Jean‐Pierre Issas forskargrupp att föreslå att det finns en distinkt molekylär undergrupp av CRC som har en hypermetylatorfenotyp.3 detta distinkta drag av överdriven genmetylering har kallats CPG island methylator fenotyp (CIMP) och tros vara en distinkt molekylär undergrupp av CRC som är fundamentalt annorlunda än andra koloncancer. Det är anmärkningsvärt att förekomsten av CIMP har varit en punkt med betydande kontroverser inom detta område, eftersom det har varit oklart om CIMP helt enkelt återspeglar den bortre änden av en kontinuerlig distribution av tumörer med metylerade gener eller om det är en unik undergrupp av CRC med en distinkt molekylär etiologi.4,5 det har föreslagits att identifieringen av en grupp tumörer som är kraftigt metylerade är en följd av partiskt urval av metylerade gener och begränsningar av dataanalystekniker.5 faktum är att den saknade informationen som behövs för att lösa detta argument, orsaken till CIMP, fortfarande undviker oss. Ändå gjorde Weisenberger et al 2006 ett väsentligt bidrag till fältet genom att identifiera en uppsättning avvikande metylerade gener som tydligt definierar en undergrupp av CRC med en överdriven mängd metylerade gener.2 genom att analysera 195 loci med användning av metylight kvantitativ metyleringsspecifika PCR‐analyser på träning och testuppsättningar av CRC, bestämde de sig för att en fem‐genuppsättning bestående av CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 och SOCS1 på ett tillförlitligt sätt kunde identifiera en undergrupp av CRC som har funktioner som tidigare rapporterats associera med överdriven DNA-metylering (såsom BRAF-och KRAS-mutationer, MSI, proximal kolonplacering och kvinnlig övervägande) identifieringen av denna starkt presterande panel kommer förhoppningsvis att minska en del av förvirringen i fältet som har resulterat kriterier som används för att karakterisera tumörer som har en CIMP fenotyp. I slutändan bör valet av en konsekvent panel av metylerade gener som betecknar en grupp CRC som är “hypermetylatorer” hjälpa utredare att bestämma orsaken till CIMP genom att låta studier lättare jämföras. Detta är viktigt, eftersom det finns en mängd kandidatmekanismer som kan vara orsaken till CIMP, såsom en grundläggande defekt i processer som reglerar DNA-metyleringens trohet, en underliggande genetisk defekt som orsakar överskott av DNA-metylering eller en mottaglighet för “epimutagener”, föreslagna miljöfaktorer som kan förändra genernas epigenetiska status.6,7 en ytterligare möjlighet är att CIMP-tumörer uppstår från en annan ursprungscell i kolonepitelet än hos icke‐CIMP CRC och att de epigenetiska förändringar som observerats i CIMP-cancer återspeglar denna alternativa cancerstamcell.8,9

samtidigt med försök att identifiera en panel av gener som konsekvent kan identifiera CIMP-tumörer har flera grupper korrelerat molekylära och kliniska egenskaper hos CRC med hypermetylatorfenotypen. Studien av Ogino et al10 i detta nummer av Gut (se sidan 1564) är en av en serie studier av CIMP CRC som denna forskargrupp nyligen har publicerat, som karakteriserar de molekylära egenskaperna hos CIMP-tumörer. Denna grupp av utredare har varit aktivt engagerade i att ytterligare definiera CIMP-tumörer på molekylär nivå, men en uttömmande utvärdering av CRC som har samlats in genom sjuksköterskors hälsostudie (n = 121 700 kvinnor följde sedan 1976) och Health Professional uppföljningsstudie (n = 51 500 män följde sedan 1986).11,12 de använde Metylightanalyser för att bedöma metyleringsstatusen för CIMP-panelen och CDKN2A och CRABP1, och korrelerade dessa resultat med p27‐, COX‐2-och p53-uttryck och med mutationsstatusen för den transformerande tillväxtfaktorn-receptortyp II-genen (tgfbr2).13,14,15,16,17,18,19 med användning av kriterier för att loci i 2/5 av loci metylerades för att definiera CIMP fann de minskat nukleärt p27‐uttryck (CDKN1B/KIP1) i dessa tumörer, särskilt i de cancerformer med frånvarande p53-uttryck, såväl som reducerat COX-2-uttryck och en ökad frekvens av tgfbr2-mutationer. Storleken på samlingen av CRC som denna grupp har analyserat har gett dem kraften att stratifiera tumörerna på flera molekylära slutpunkter och att sortera CRC i diskreta undergrupper baserat på dessa molekylära egenskaper. Dessa fynd ger mer stöd för att det finns en CIMP-kategori av CRC som är unik på nivån av dess molekylära patogenes. Resultaten ger emellertid fortfarande ingen ytterligare inblick i den bakomliggande orsaken till CIMP.

nu, för att lägga till denna utvecklande kunskapsbas om CIMP‐tumörer, har Ogino et al börjat göra så att det finns en grupp tumörer som visar en mellanliggande mängd avvikande DNA-metylering, som de har kallat “CIMP-low”. Baserat på en panel av markörer som innehåller åtta gener (CACNA1G, CDKN2A, CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, RUNX3 och SOCS1) har de definierat CIMP‐low tumörer som tumörer med >1/8 och <5/8 metylerade gener mätt med en panel av Metylightanalyser. De har funnit att tumörer som är CIMP-låga och som har låga nivåer av MSI ofta bär metylerad MGMT. Dessutom har de hittat ett omvänt förhållande i CIMP-låga tumörer mellan MSI-high (>40% av loci som visar MSI i NCI Bethesda consensus panel) och metylerad MGMT. Dessa resultat överensstämmer med tidigare resultat från denna grupp som fann en direkt korrelation mellan CIMP‐låga tumörer och manliga kön och KRAS mutationer, och stöder tanken att CIMP‐låga tumörer är en annan diskret undergrupp av CRC (tabell 11).20

vilka är konsekvenserna av resultaten av denna studie och de av studier av CIMP i allmänhet för vår förståelse av patogenesen av CRC? Det finns två huvudsakliga implikationer av CIMP och CIMP‐low för vår nuvarande förståelse av CRC: s molekylärbiologi. Den första är att upptäckten att CIMP förmodligen är en sann molekylär undergrupp av CRC stöder ett annat utvecklande koncept angående koloncancer, vilket tyder på att vissa CRC kommer från hyperplastiska polyper snarare än från adenom. Fram till nyligen trodde man att endast konventionella rörformiga och tubulovillösa adenomatösa polyper hade potential att genomgå malign transformation; det verkar emellertid nu också att en delmängd av CRC kan utvecklas från hyperplastiska polyper.21 dessa hyperplastiska polyper som har potential att genomgå malign transformation verkar göra det genom att utvecklas till tandade polyper, som sedan kan förvandlas till cancer. Således verkar en delmängd av hyperplastiska polyper ha potential att transformeras till adenokarcinom genom en hyperplastisk polyp-kazakisk tandad adenom-adenokarcinomprogressionssekvens.21,22,23 det föreslås att CRC: er som uppstår genom en hyperplastisk polyp-kazakisk tandad adenom-kazakisk CRC-väg har en unik molekylär och histologisk väg genom vilken de uppstår.23 tandade polyper visar vanligtvis CIMP-och V600E BRAF-mutationer, som är korrelerade med CIMP. Dessa fynd tyder på att CIMP CRC uppstår från tandade polyper, som i sin tur kan uppstå från en stamliknande cell som skiljer sig från den stamliknande ursprungscellen som ger upphov till CRC som utvecklas från rörformiga adenom. I själva verket har Jass benämnt den hyperplastiska polypoten, den serrated adenomen, den CRC banan för adenom, en methylatorbanan.23 Om ytterligare studier kan bekräfta att det finns en biologiskt unik kategori av CRC som visar CIMP-low, måste det bestämmas om dessa tumörer uppstår från adenom eller hyperplastiska polyper, eller om de följer en tredje, för närvarande okänd väg till koloncancer. Det är uppenbart att detta är en spännande undersökningslinje, men ytterligare studier behövs för att validera dessa begrepp.

den andra stora implikationen av studierna av CIMP‐tumörer och förslaget om en CIMP‐låg och en CIMP-hög kategori av tumörer är relaterad till den grundläggande orsaken till avvikande DNA-metylering i cancer. De nuvarande starkast stödda modellerna av den underliggande mekanismen för CIMP är att avvikande CPG-ömetylering sker som ett resultat av en underliggande genetisk defekt eller att den uppstår från effekten av epimutagener. Möjliga genetiska orsaker inkluderar aktiverande mutationer i DNA-metyltransferaser, (även om det hittills inte finns något stöd för detta) eller förändringar i gener som styr mekanismer som skyddar DNA från avvikande metylering. Turker et al har visat att det kan finnas “metyleringscentra”, som är sekvenser som lockar DNA‐metyltransferaser, från vilka cancerrelaterad avvikande DNA-metylering kan spridas till regioner vars skyddande “gränselement” har brutits. Denna modell hävdar att metyleringen sker som en följd av avreglering av lokala faktorer i cis‐DNA (t.ex. metyleringskontrollcentra, såsom SP1-platser eller tandem B1-element) som kulminerar i avvikande metylering av tumörsuppressorgener. En andra modell är dock att det finns miljöexponeringar, benämnda epimutagener, som kan orsaka avvikande DNA-metylering.24,25 faktum är att Kikuchi et al har visat att exponering för tobaksrök är signifikant associerad med metylering av CDKN2A/p16 i icke‐småcellig lungcancer, vilket förstärker miljöagenternas roll vid förmedling av denna klass av epigenetiska förändringar.26,27 det är också troligt att de genetiska och epigenetiska förändringarna kan samarbeta för att främja tumörbildning och att detektering av kolonadenom med metylering kan identifiera kolonepitel som löper betydande risk att förvärva genetiska förändringar som leder till kolontumörbildning (dvs. en fältdefekt relaterad till exponering för epimutagener som Primar vävnaden för cancerbildning).28,29

Sammanfattningsvis är CPG-ö-metylering av särskilt intresse för cancerbildning, inte bara för att det är en alternativ mekanism för genmutation för att tysta tumörsuppressorgener, utan också för att det verkar finnas en unik undergrupp av CRC som uppvisar överdriven DNA-metylering och har molekylära och kliniska egenskaper som skiljer dem från andra CRC. De kan också uppstå från en unik bakomliggande orsak som uppstår som en del av en fältcanceriseringsprocess som predisponerar vävnad för neoplastisk transformation.30,31,32,33 begreppet CIMP-låg och CIMP‐hög koloncancer skulle passa bra med en epimutagen modell av CIMP-cancer där graden av CIMP är en återspegling av exponeringsnivån för epimutagenerna. Studierna av Ogino et al ger mer information för att bättre förstå CIMP och förhoppningsvis kommer att informera studier som i slutändan kommer att identifiera mekanismen som är ansvarig för avvikande DNA-metylering i cancer. Men för närvarande introducerar de ytterligare komplexitet i ett område med cancerbiologi som verkar ha fler frågor än svar.