Molekylär mimik och klonal Deletion: ett friskt utseende | Jiotower
klonal DELETION
framgången med adaptiv immunitet vilar på antagandet att det totala receptorområdet på lymfocytpopulationen, både T-celler och B-celler, är tillräckligt stort för att känna igen eventuell patogen. Antigenet väljer, binder till och aktiverar lämplig Lymfocyt vilket får den att replikera seriellt och producera en klon av lymfocyter som bär samma antigenspecifika receptor. Den klonala urvalsteorin för Burnet förutspådde att för tidig exponering för dess besläktade antigen skulle leda till lymfocytens död snarare än proliferation (Burnet, 1959). Till exempel, om ett möte med det kognata antigenet inträffar under genereringen av lymfocyten vid en tidig tidpunkt när antigenspecificitet först tilldelas, kommer celldöd och efterföljande klonal deletion att resultera. Denna process med negativt urval föreslogs av Burnet som mekanismen för eliminering av självstyrda lymfocytkloner under utveckling av det adaptiva immunsvaret.
klonal deletion kan inträffa centralt under den initiala differentieringen av antigenspecifika T-celler eller B-celler eller till och med senare i perifera ställen. När det gäller T-celler är platsen för t-celldifferentiering tymus (Sprent och Webb, 1995). Under processen med “tymisk utbildning” möter T-celler med sina antigenspecifika receptorer motsvarande antigenpresenterande celler i den tymiska medulla. När den tymiska medullära cellen presenterar en särskild epitop av antigenet, genomgår svarande T-celler apoptotisk celldöd. I princip kommer progency av dessa celler därför att vara helt frånvarande. Värden, som inte kan svara, kommer att betraktas som tolerant för det specifika antigenet (Hamilton et al, 2014).
om man granskar litteraturen som har ackumulerats på naturligt förekommande t-celltolerans i cirka sextio år sedan formuleringen av klonal selektionsteori, kan man se att central klonal deletion representerar ett spektrum i dess effektivitet (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). I några fall verkar elimineringsprocessen vara fullständig (Dighiero och Rose, 1999). Exempel ses bäst i stora cell-och vävnadsantigener, ofta komplexa kolhydrater och uttrycks på cellytan. De viktigaste blodgruppsantigenerna, ABO och Forssman-antigenet, är främsta exempel på antigener som kan inducera fullständig, specifik klonal deletion. Således är en blodgrupp A-individ helt oförmögen att producera anti-A, även om en blodgrupp B-individ producerar ett kraftfullt svar på detta närbesläktade antigen. I exempel på Fullständig klonal deletion är det vanligtvis förutsägbart att den toleranta individen kommer att producera antikropparna specifika för det frånvarande alloantigenet. Således producerar blodgrupp A-individer spontant en anti-B. På samma sätt utvecklar Forssman negativa djur naturliga Forssman-antikroppar.
Prenatal eller neonatal exponering för ett icke-självantigen kan inducera en form av förvärvad tolerans som kan vara livslång. I en kort rapport visade Owen (1945) att genetiskt olika nötkreatur tvillingar som delar fetala vaskulära anastomoser kommer att hysa de alloantigena röda blodkropparna hos motsatta tvillingar. Faktum är att Traubs (1936) studier av lymfocytiska koriomeningitvirusinfektioner hos möss demonstrerade persistens av virus som infördes under embryonalt eller neonatalt liv. Sådana” toleranta ” möss kan bli livslånga bärare av viruset även om de kan producera höga titrar av antiviral antikropp och utveckla immunkomplexmedierad glomerenefrit (Oldstone & Dixon, 1967). I experiment av Jameson & Ahmed (1987) kunde bärarmöss som härdades av virusinfektion genom adaptiv överföring av immundonator-T-celler producera sin egen population av cytotoxiska T-celler. Dessa fynd tyder på att förvärvad immuntolerans huvudsakligen är relaterad till rensning av antigenspecifika T-celler i tymus och kan vändas genom rekonstitution med nypräglade benmärgs-härledda T-celler. Eliminering av virus gjorde det möjligt för bärarmusen att producera cytotoxiska T-celler.
i den andra änden av det klonala deletionsspektrumet finns antigener som inte uttrycks väl i tymus. I dessa fall kan autoimmunitet induceras relativt enkelt genom att presentera det kognata antigenet i rätt sammanhang. Klassiska fall är vävnadsantigenerna från” immunologiskt privilegierade ” platser som i ögans främre kammare, spermier i testiklarna och i viss utsträckning hjärnan (Medawar, 1948). I dessa organ kan allogena och till och med xenogena vävnader överleva, vilket tyder på en kombination av barriärer och lokal tolerans. När de presenteras på andra platser inducerar dessa “sekvestrerade” antigener lätt autoimmuna svar (Streilein et al, 1997). Att bara binda vas deferens introducerar spermier i kroppen och stimulerar spermspecifika autoantikroppar (Samuel och Rose, 1980). Immunförmåner i ögat kan övervinnas genom att öka andelen T-celler som bär en receptorspecifik för ett retina-specifikt antigen (Horai et al, 2013). En spontan form av autoimmun sjukdom kan utvecklas i neonatalt tymektomiserade möss, en process som är beroende av värdens genetiska konstitution och värdmikrobiomets bidrag (Pillai, 2013). Förmodligen skulle produktionen av inflammatoriska immunsvar i linsen eller andra privilegierade platser i sig vara skadlig för deras nyckelfunktioner (Stein-Streilein och Caspi, 2014) och evolutionen har gett dem speciella toleransmekanismer.
uppfattningen att antigenuttryck i tymus är nyckeln till central klonal deletion förstärks av nya studier om immunreglerande (AIRE) gener (Venanzi et al, 2004; Laan och Peterson, 2013). Mutationer eller ärvda allotypiska skillnader i denna genfamilj bestämmer förmågan hos de medullära tymiska epitelcellerna att förvärva och presentera ett vävnadsbegränsat eller organspecifikt antigen. De huvudsakliga antigenerna som har associerats med AIRE-genmutationer representeras i det endokrina systemet. Således lider människor med vissa alleler i AIRE-genen ofta av flera endokrinopatier, en förkärlek som kanske är relaterad till de uttalade organspecifika antigenerna i dessa högspecialiserade organ. Även om närvaron eller dysfunktionen av AIRE-liknande gener i andra exempel på autoimmun sjukdom fortfarande är okänd, är induktion av autoimmun sjukdom inte vanligt med vävnadsbegränsade organspecifika antigener (Witebsky et al, 1957).
exklusive de polära exemplen kommer de flesta antigener som kommer in i kroppen sannolikt att mötas med ett visst mått av partiell klonal deletion (Gallegos och Bevan, 2006). Denna gradient kan baseras huvudsakligen på affiniteten mellan peptidepitopen av antigenet och t-cellreceptorn, eller på affiniteten hos peptiden med det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet (MHC) – elementet i den presenterande cellen. Även subtila förändringar av naturligt förekommande epitoper genom kemisk manipulation kommer ibland att förhindra och öka sannolikheten för en autoimmun sjukdom. Förändrat hjärtmyosin kan användas som ett vaccin för att förhindra eller till och med behandla experimentell autoimmun myokardit (Cihakova et al, 2008). En halogen-härledd produkt höjer antigeniciteten hos leverenzymet CYP2E1 och ökar produktionen av autoimmun hepatit hos möss (Njoku et al, 2005). Ett annat exempel ses i tyroglobulin där tyroninepitopen med en jodsubstituent är en mer aktiv autoantigen än samma peptid som saknar jod (Barin et al, 2005). Det finns många andra exempel där även mindre förändringar i antigen inducerad av infektion, eller genom exponering för läkemedel eller miljökemikalier, kan höja affiniteten hos antigena peptider och underlätta en autoimmun sjukdomsprocess (Rose och Caturegli, 1997).
klonal deletion av B-celler är också ofullständig. Förutom negativt urval under deras generation i benmärgen kan B-cellen genomgå en process för receptorredigering där lymfocyter med autoreaktiva receptorer kan undvika radering genom att genomgå en sekundär receptorrearrangemang (Prak et al, 2011).
eftersom klonal deletion i allmänhet är ofullkomlig är lymfocyter som kan självstyrda autoimmuna svar vanliga (Ada och Rose, 1988; enouz et al, 2012). Under hela livslängden genereras olika T-och B-celler i benmärgen och utvecklas i tymus eller något perifert lymfoidorgan. När det gäller B-celler uppträder deras produkter vanligen i form av naturliga autoantikroppar; det vill säga autoantikroppar inducerade utan en avsiktlig eller definierad immuniseringsprocess (Rose och Brinckerhoff, 1969). Mycket av det totala immunoglobulininnehållet i humant serum innefattar naturligt förekommande autoantikroppar (Aveameas et al, 1983). De är närvarande i alla normala ämnen, men ofta något svåra att demonstrera på grund av deras låga affinitet och omfattande korsreaktivitet. Självreaktiva T-celler beskrivs också väl i litteraturen, men deras låga bindningsaffinitet ger speciella problem. T-cell “degeneration” väcker frågan om att definiera och upprätthålla t-cellspecificitet (Van Den Berg et al, 2001).
även om någon form av B-cell och T-cell naturlig autoimmunitet är universell, är autoimmun sjukdom relativt sett inte en frekvent händelse. (Det måste dock påpekas att mellan 5 och 8% av amerikanerna har någon typ av autoimmun sjukdom.) På grund av den ofullkomliga karaktären av klonal deletion krävs både passiva och aktiva regleringsmetoder (Rose et al, 1980). I fallet med B-celler kan mötet med ett antigen i frånvaro av de erforderliga icke-antigenspecifika signalerna leda till ett tillstånd av suspenderad animering eller anergi (Nossal, 1994). Denna process kan vändas om de sekundära stimulerande signalerna senare tillhandahålls från någon källa, såsom en infektion. T-cellens svarslöshet har också beskrivits väl och relaterats inte bara till frånvaron av de icke-antigena signalerna utan till själva antigenpresentationens läge. Således kan administrering av antigen genom vissa vägar såsom oral eller nasal, eller presentation av särskilda populationer av dendritiska celler, resultera i negativa snarare än positiva svar (Guerder et al, 2013).
förutom passiv reglering är aktiv reglering en viktig mekanism för att presentera de dagliga autoimmuna svaren från att nå en kliniskt signifikant nivå (Wirnsberger et al, 2011). Specialiserade populationer av T-lymfocyter, naturligt förekommande eller inducerade, och verkar på ett antigenspecifikt eller icke-specifikt sätt beskrivs ofta i den aktuella litteraturen. En mängd andra celler inklusive B-celler, NK-celler och myelocyter, såväl som cellprodukter, bidrar aktivt till att upprätthålla den homeostatiska kontrollen av självreaktiva lymfocyter (Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
som antyds ovan är T-celler och B-celler skräddarsydda för att känna igen och svara på specifika korta aminosyrasekvenser. Sekvenserna kan vara kontinuerliga eller diskontinuerliga. Angränsande sekvenser kan utöva effekter under immuniseringsprocessen. Ändå behöver de reaktiva sekvenserna inte alltid vara perfekta dubbletter av peptiden som används för immunisering. Några viktiga förankringsaminosyror vid vissa ställen inom den immunogena peptidsekvensen är huvudsakligen ansvariga för att upprätta t-cellreceptoraffinitet för peptiden. En antigenspecifik T-cell kan känna igen en något bredare uppsättning peptider än den som inducerade den.
ofullständig klonal deletion har en sund evolutionär grund. Det är viktigt att en värd känner igen de patogenetiska epitoperna i ett nära universum av potentiella patogener. Det finns även chans att en individ kan ha långvarigt minne av någon ny patogen på grund av ett tidigare adaptivt immunsvar om något mått på korsreaktion bland epitoper inträffar. Skyddet av värden skulle vara snabbare och effektivare och lättare spridas till ytterligare epitoper på grund av molekylär mimik.
