COL2A1 - genmutationer: mekanismer för Spondyloepifyseal dysplasi Congenita | Jiotower

COL2A1-gen (12Q13.1-q13.2) består av 54 exoner som spänner över 31,5 kb och kodar för typ II-kollagen, ett 1487-aminosyra (134,4 kDa) protein.1

kollagen av typ II, ett stort homotrimeriskt protein, är huvudkomponenten i hyalinbrosk extracellulär matris (95% av kollagenerna och cirka 60% torrvikt hos vuxna), nucleus pulposus av intervertebral Diskus, glaskropp i ögat och inre öronstruktur. Det spelar en grundläggande roll på endokondral benbildning och tillväxt. I brosktillväxtplattan syntetiseras den genom prolifererande kondrocyter tills de skiljer sig på hypertrofiska kondrocyter.

kollagen av typ II fungerar som en autokrin faktor för proliferation och differentiering via flera nedströms effektorer och en potent suppressor för kondrocythypertrofi och apoptos genom negativ reglering av SMAD1-aktivitet.2

kollagenmolekyler av typ II har tre identiska 6-polypeptidkedjor med 1060 aminosyrarester vardera, med en stor oavbruten trippel-spiralformad region och relativt korta, icke-spiralformade telopeptider (19 aminosyrarester i N-telopeptiden och 27 aminosyrarester i C-telopeptiden) som inte har den Gly-X-Y-upprepande primära strukturen som finns i den trippel-spiralformade regionen. “X “och” Y ” – positioner upptas ofta av prolin-respektive hydroxiprolinrester. N-och C-telopeptidregioner möjliggör initiering av den trippel-spiralformade konfigurationen.

kollagenmolekyler av typ II självmonteras spontant i fibriller, som tillsammans med andra makromolekyler bildar det extracellulära ställningen som är kritiskt för bruskets integritet och biomekaniska funktioner.3 fibrillerna är tvärbundna för att bilda mogna kollagenfibrer av typ II.

in vivo innefattar polymerisationen av kollagenmolekyler till fibriller cellulära och specifika extracellulära matrisinteraktioner. Proteoglykaner, såsom decorin, fibromodulin och biglycan, binder kollagenfibriller av typ II för att stabilisera de större fibrilbuntarna (fibrer som består av flera fibriller).

molekylära defekter i COL2A1-genen orsakar en mängd sällsynta autosomala dominerande tillstånd som kallas typ II-kollagenopatier.4 hittills har mer än 400 mutationer beskrivits i offentliga databaser och tidigare litteratur (329 patogena varianter, 153 varianter av osäker betydelse). Molekylärt spektrum av förändringar inkluderar punktmutationer (missense, nonsens, deletion, insättning, insättning-deletion och ram-shift mutation) och komplexa omarrangemang5–7 (Tabell 1). Inga mutationella hotspots inom COL2A1-genen har identifierats och fenotypens svårighetsgrad kan förklaras av mutationens natur och lokaliseringen i proteinet. Vi använde referenssekvensen NM 001844.4 i kombination med mutalyzer release 2.0.6 (https://mutalyzer.nl/), som är en programsvit som undersöker sekvensvariantnomenklaturen enligt hgvs-riktlinjer.

ett tydligt genotyp-fenotypförhållande är ännu inte känt. Vissa korrelationer beskrivs emellertid. Typ II kollagenopatier dominerande arv beror i grunden på två molekylära mekanismer: dominerande-negativa mutanter och haploinsufficiens. Den vanligaste mutationen (över 70%, Tabell 1) är missense-mutation, varav några leder till substitution av glycinrest i Gly-X-Y-upprepningen, som presenteras som dominerande negativ effekt,8 generellt sett i de mer allvarliga kollagen typ II-störningarna. Några trunkerande och vissa exon-hoppande mutationer har rapporterats orsaka allvarligare typ II-kollagenopatier.9 missense-mutationer som leder till andra aminosyror än glycinsubstitution orsakar generellt mildare fenotyp på grund av försämring av proteinstabilitet och efterföljande skada i spiralformad struktur och korrekt funktion av typ II-kollagen.

Haploinsufficiency är en mekanism på grund av icke-sense substitutioner eller out-of-frame deletioner, vilket resulterar i för tidiga stoppkodoner som orsakar minskad syntes av normalt kollagen. Dessa mutationer är associerade med mildare fenotyper.

dessutom orsakas fenotypisk variation sannolikt av miljöfaktorer och polymorfismerna i sjukdomsmodifierande gener och/eller reglerande element.

typ II-kollagenopatier kliniska egenskaper visar ett brett spektrum av svårighetsgrad och komplexitet.

dessutom delas flera kliniska funktioner av typ II-kollagenopatier av andra syndrom på grund av defekter i andra komponenter i brosk (t.ex. otospondylomegaepifyseal dysplasi orsakad av COL11A2-mutation, multipel epifysdysplasi huvudsakligen orsakad av COMP-mutation).10,11

fenotypisk överlappning i COL2A1-relaterade störningar och bred inter – och intra-bekant fenotypisk variation har ofta rapporterats.

i ena änden av spektrumet är achondrogenes typ II (ACG2)/hypokondrogenes och platyspondyl dödlig skelettdysplasi, Torrance typ (PLSDT) perinatalt dödliga tillstånd. De kännetecknas av micromelia, smala bröst med pulmonell hypoplasi, frånvarande benbildning av vertebras kroppar och korsbenet, Pierre Robin sekvens och flera viscerala anomalier. I den andra änden av spektrumet listas några tillstånd som är typiska för ungdoms-eller vuxenålder: avaskulär nekros i lårbenshuvudet (ANFH), Legg-Calv Bisexuell-Perthes sjukdom, artros i början (OA), Strickler syndrom Typ1 (STL1), vitreoretinopati med phalangeal epifyseal dysplasi (VPED). Dessa tillstånd kännetecknas av normal statur och tidig utveckling av artros eller okulära defekter. En tredje grupp av kollagenopatier av typ II visar vid födseln eller under barndomen kliniska egenskaper hos Spondyloepifyseal dysplasi med stor variation av svårighetsgrad. Platt mittyta och anomalier i ögat och innerörat är också vanliga i denna grupp.

Kniest dysplasi, spondyloepimetafyseal dysplasi (SEMD) Strudwick typ och Algerisk typ, och Spondyloepifyseal dysplasi congenita (SEDC) kännetecknas av dvärgväxt orsakad av försenad benbildning av ryggkotorna och könsbenen. Ofta existerar odontoid hypoplasi. Långa ben är korta och kyphoscoliosis utvecklas i barndomen.

tvärtom, i spondyloperifer dysplasi (SPPD) visar patienter endast kort statur associerad med viktig lumbar lordos, i Tjeckisk dysplasi (CD) är istället kännetecken breda eller framträdande knän och breda metatarsaler och falanger i tredje eller fjärde tån.

1966 föreslogs spondyloefyseal dysplasi congenita av Spranger och Wiedemann12 för ett dvärgtillstånd med kort stam som främst påverkar ryggkotorna och de långa benens proximala epifyser.

SEDC är en sällsynt sjukdom med en prevalens av 3,4/1 000 000. Vid födseln patienter med SEDC är korta (medellängd 45 cm på sikt) med tillplattade vertebras; benbildning är frånvarande i blygdben och distala femorala epifyser, frånvarande eller reducerad i livmoderhalscancer och sakrala vertebras. Iliacbenen är korta i längd, med acetabulärt tak mer horisontellt än normalt och utan normal flaring av iliacvingar. Spädbarn med svår SEDC är ofta dödfödda eller för tidiga och dör kort efter födseln på grund av hypoventilation. Det utvecklande andningsfelet kan tillfälligt övervinnas endast genom att leverera intensivt ventilatorstöd. Nyligen13 vi beskriver ett fall av ett barn som exceptionellt överlevde till 13,5 år med placering av luftvägsstenting. Barnets egenskaper (liten ribbbur, svår tracheo-bronchomalacia, hypo-expanderade lungor, andningsmuskelfel och markerad abdominal distans) ledde faktiskt till att barnet drabbades av en kronisk svår obstruktiv andningssjukdom som ständigt övervakades och behandlades genom endoskopiska kirurgiska ingrepp.

ofta lider patienter av atlantoaxial instabilitet på grund av odontoid hypoplasi som kan orsaka kompression av livmoderhalsen, särskilt vid reparation under intubation eller operation.14,15

kort efter födseln utvecklas platispondyly av de nedre bröstkorgs-och ländkropparna. Detta leder slutligen till kilformade bröstkotor och svår kyphoscoliosis med lumbar lordos. Rörformiga ben, utom händer, är korta med fördröjd och dysplastisk epifysisk ossifikation. Av detta följer kortstamdvärg (Genomsnittlig vuxenhöjd är 140 cm). Vuxna patienter visar också platt ansikte för skeletthypoplasi med framträdande ögon och gomspalt, fat-bröst och pectus carinatum. Deras händer är normala men coxa vara, förskjutna höfter, talipes equinovarus, clubfeet och waddling gate rapporteras. Hypoplastisk buk, mitral prolaps har också rapporterats.

vuxna patienter lider av sensorineural (25% till 30% av rapporterade fall) eller mindre ofta blandad hörselnedsättning. Okulära komplikationer såsom myopi har rapporterats hos 45% av patienterna men retinalavlossning är mindre frekvent (12%) än i typ 1 Strickler syndrom.16

i spondyloefyseal dysplasi har congenita över 100 COL2A1-mutationer beskrivits. De vanligaste är i trippelhelixen (74% glycinsubstitutioner och 10% Arg-till-Cys-förändringar) och är dominerande ärvda medan endast få mutationer har hittats med C-peptidregion. Dessutom har nyligen också ett recessivt mönster visats.5

annorlunda än osteogenesis imperfecta,15 hos SEDC-patienter med glycinsubstitutioner i den tredubbla spiralformiga domänen rapporteras ingen amino-till-karboxiterminalgradient i den radiologiska fenotypens svårighetsgrad.17

patofysiologiska mekanismer och förhållandet mellan genmutationer och brosk/bendefekter är till stor del spekulativa. Endast få data resulterar från studier på möss som bär spontana missensmutationer i COL2A1 gene18 eller i transgena möss som hyser humana gen COL2A1-mutationer. Hos transgena möss har mutationer med dominerande negativ effekt19 och mutationer som orsakar haploinsufficiens genererats.20 i dessa modeller observerades fördröjningen av benbildning mycket tidigt i fostrets utveckling. Växtplattorna visar allvarliga förändringar. Proliferativa och hypertrofiska zoner av brosk var kortare eller oskiljbara och avsättning av broskmatris är särskilt nedsatt, kollagenfibriller var färre och mindre detaljerade.

Mutant typ II kollagenmolekyler visar förändrad elektroforetisk rörlighet, relativt låg termostabilitet och långsamma utsöndringshastigheter i det extracellulära utrymmet. De självmonterar i onormala fibriller som inte kan interagera ordentligt med andra element i den extracellulära matrisen. Korrekt fibrillär arkitektur och mekaniska egenskaper hos den interterritoriella och pericellulära kollagenmatrisen är kritiska för ett korrekt kolonnarrangemang av kondrocyter vid tillväxtplattan.21 i transgena möss visar dessutom kondrocyter kraftigt förlängda cisternae av grov endoplasmatisk retikulum med retention av prokollagen och andra molekyler (t.ex. fibronektin). Denna retention orsakar därför endoplasmatisk retikulumspänning tillräcklig för att minska proliferationshastigheten vid tillväxtplattorna.22,23 frånvaro eller markant minskning av mRNA-uttrycket av kondrocytmarkörer, inklusive Cdkn1a, Ihh, Fgfr3, COL10A1 och Runx2, har också rapporterats.

den onormala kondrocytdifferentieringen påverkar negativt linjär bentillväxt som förändrar normala cellförhållanden och tillhandahållande av tillväxtfaktorer under endokondral ossifikation.