Toxinerna från William B. Coley och behandlingen av ben-och mjukdelssarkom | Jiotower

varje år i USA dör cirka 5000 människor av ben-och mjukdelssarkom.1, 2 dessa dödsfall inträffar trots innovativa tekniker inom kirurgi, nya kemoterapeutiska läkemedel och sofistikerad leverans av strålbehandling. Därför undersöks nya behandlingsmetoder i ett försök att minska denna dödlighet. En sådan behandlingsmetod är immunterapi. Immunterapi bygger på tanken att en patients immunsystem kan stimuleras eller förbättras för att attackera de maligna tumörerna. Den första systematiska studien av immunterapi för behandling av maligna tumörer inleddes 1891 av William B. Coley (1862-1936), en bensarkom kirurg (Figur 1). Coley injicerade streptokockorganismer i en cancerpatient för att orsaka erysipelas och stimulera immunsystemet. Patientens tumör försvann, förmodligen för att den attackerades av immunsystemet. Detta experiment började Coleys livslånga studie av immunterapi. Under de kommande 40 åren behandlade han hundratals patienter med inoperabla ben-och mjukvävnadssarkom med immunterapi. Hans arbete publicerades och diskuterades allmänt. Han var på den idealiska platsen för att utföra sitt arbete som chef för Bone Sarcoma Unit på Memorial Hospital i New York, Amerikas första Cancersjukhus, och hans arbete stöddes av det första cancerforskningsbidraget, som han hjälpte till att etablera.

inte bara är Coley känd som “Fadern till immunterapi”, han blev också modellen för dagens kliniker-forskare. Först hade han inspiration: han blev djupt rörd av hans allra första patienters död på grund av utbredd metastatisk bensarkom. För det andra, motiverad av denna inspiration, kammade han litteraturen för att hitta tankar om vad som kan vara en effektiv behandling för cancer. Vissa rapporter föreslog att en infektion kan orsaka tumörregression. För det tredje, efter sin studie av litteraturen, utvecklade han en teori för behandling. Han började injicera patienter med bakterier och bakterieprodukter och märkte att vissa tumörer försvann. Slutligen publicerade han regelbundet sitt arbete. Under hans liv kritiserades Coleys arbete ofta hårt, och ibland blev han helt avskedad av det vetenskapliga samfundet. Detta inträffade eftersom hans behandlingsmetoder och patientuppföljning inte var konsekventa, och många kollegor kunde inte tro på hans goda resultat. Men Coley fortsatte. Tack vare de senaste upptäckterna inom immunologi är vi nu övertygade om att några av hans observationer var korrekta och att hans teorier kan ha mycket att erbjuda oss idag.

William Coley föddes 1862 i en mycket gammal Connecticut-familj. Han gick på college vid Yale och tog examen från Harvard Medical School 1888. Han gick sedan med i personalen på New York Hospital som praktikant på den kirurgiska tjänsten. En av hans första patienter 1890 var Bessie Dashiell, en 17-årig flicka som hade en svullnad i handen som diagnostiserades som en malign bentumör, troligen en Ewings sarkom i hennes metakarpal. Trots en underarm amputation dog hon av utbredda metastaser inom tio veckor. Denna snabba spridning av en dödlig cancer hade en djupgående effekt på Coley. Han var fast besluten att hitta en effektiv behandling. Under en granskning av journalerna från New York Hospital fick Coley veta om en patient som sju år tidigare hade haft en inoperabel malign tumör i nacken som tycktes försvinna efter att han utvecklat erysipelas. Patienten släpptes, tydligen utan bevis på en kvarvarande tumör. Coley sökte personligen efter den här patienten genom att kamma hyreshusen på Lower Manhattan. Efter veckor hittade han äntligen patienten, en tysk invandrare som heter Stein, och han hade inga bevis på kvarvarande cancer.

Herr. Steins till synes mirakulösa botemedel kontrasterade med Bessie Dashiells snabba död och inspirerade Coley att skura litteraturen och leta efter andra patienter som hade cancerförgift på grund av en samtidig bakteriell infektion. Han var medveten om anekdotiska teorier om den positiva effekten av feber på maligna tumörer. Diedier noterade till exempel 1725 att patienter med syfilis utvecklade mycket få maligna tumörer.3 Sir James Paget hade också nämnt att en infektion kan orsaka en regression i vissa tumörer. 4 förutom dessa anekdoter kunde Coley hitta specifika exempel i litteraturen. Till exempel rapporterade den tyska läkaren Busch 1867 att en malign tumör hade försvunnit när patienten fick erysipelas. Orsaken till erysipelas, en streptokockorganisme, var inte känd förrän 1881.5 sedan 1888 injicerade Bruns avsiktligt en cancerpatient med streptokockorganismen för att inducera erysipelas, och han märkte krympningen av maligniteten.6 Coley kunde hitta cirka 47 fall i litteraturen som dokumenterade den positiva effekten av infektioner på tumörer.

Coley var övertygad om att en allvarlig infektion kan få cancer att regressera. Det tog mycket mod, men 1891 injicerade han sin första patient med streptokockorganismer och märkte krympningen av en malign tumör. Detta uppmuntrade honom att behandla två andra patienter med långbenssarkom (Figur 2). Injektionerna verkade vara ganska farliga, och två av hans patienter dog av infektion. Det fanns emellertid en viss observerbar krympning av deras maligna tumörer. Han publicerade sitt första arbete som beskriver dessa tre patienter 1891 (Figur 3).7

på grund av risken för levande streptokockorganismer fortsatte Coley sina behandlingar med en värmedödad streptokockorganism i kombination med en andra organism som vi nu kallar Serratia marcescens. Denna sammansättning blev känd som Coleys Toxin. År 1893 hade han försökt sitt toxin på tio patienter, varav de flesta gjorde det bra.8 år 1916 hade han dokumenterat ytterligare 80 fall i en monografi. 9 i slutet av sin karriär hade han skrivit över 150 artiklar om detta ämne och behandlat nästan 1000 fall. Han använde främst sina toxiner på patienter med inoperabla ben-och mjukdelssarkom och observerade att denna behandling var mycket mindre effektiv på andra typer av cancer som melanom och karcinom. Från och med 1899 hade Parke Davis & företaget börjat förbereda toxinerna så att de var tillgängliga för alla läkare. De användes allmänt de närmaste 30 åren.10

som ett resultat av hans allmänt använda behandling, liksom det faktum att han publicerade sitt arbete, var Coley mycket i allmänhetens ögon. Tidigt i sin karriär fick han små donationer från Rockefeller-familjen för att hjälpa till med sin forskning, och 1902 arrangerade han ett stort bidrag från Huntington-familjen som stödde honom och andra cancerforskare. Denna begåvning var den första i USA som utsetts specifikt för att studera cancer.11

trots Coleys höga profil kom hans arbete under kritik på grund av inkonsekvenser. Först, även om Coley beskrev hundratals gynnsamma svar på sina toxiner, var hans patientuppföljning dåligt kontrollerad och dåligt dokumenterad. För det andra fanns det 13 olika preparat av toxinerna, och några av dessa var mer effektiva än andra. För det tredje använde Coley olika administreringsmetoder. Vissa toxiner gavs intravenöst, andra intramuskulärt och vissa injicerades direkt i tumören. Därför fick många läkare som använde Coleys Toxin inte samma bra resultat som han gjorde, och vissa märkte ingen effekt alls. Vissa kritiker gick så långt som att kalla honom en charlatan. Så tidigt som 1894 utfärdade Journal of the American Medical Association (JAMA) en allvarlig kritik av användningen av dessa toxiner:

det är inte längre mycket fråga om hela misslyckandet av toxininjektionerna, som ett botemedel mot sarcomata och maligna tillväxter. Under de senaste sex månaderna har det påstådda botemedlet troget prövats av många kirurger, men hittills har inte ett enda väl autentiserat fall av återhämtning rapporterats.12

trots jamas påstående hade dock vissa läkare framgång med Coleys Toxin. Men många av dessa läkare tittade snett på Coley på grund av hans personliga tro, hölls långt efter tanken hade allmänt avfärdas, att cancer orsakades av mikroorganismer. Coley höll denna tro fram till slutet av sin karriär.

ytterligare kontroverser kring Coleys arbete återspeglar ett fält som kämpar för att stabilisera sin förståelse för hur man behandlar cancer. Till exempel var James Ewing, kanske den mest kända cancerpatologen i landet, en ledande motståndare till Coleys arbete. Detta var ett särskilt problem för Coley eftersom Ewing var medicinsk chef för Memorial Hospital och under många år var Coleys chef. Deras noteringar till varandra återspeglar konstant interpersonell fiendskap. Ewing själv hade blivit en fanatisk supporter av strålterapi för behandling av alla bentumörer och förkastade alla andra teorier för behandling av cancer. Ewing vägrade därför Coley tillstånd att använda sina gifter på Memorial Hospital. Detta var ironiskt, eftersom Coley hade mer erfarenhet än någon annan kirurg i landet vid behandling av den lilla runda blåcellssarkom som fortfarande bär Ewings namn.

dessutom stötte Coleys arbete 1920 på allvarligt motstånd från bensarkom-registret. Detta register, upprättat av E. A. Codman, som hade bjudit in Ewing och Joseph Bloodgood från Johns Hopkins att gå med honom, var det första cancerregistret av något slag.13 dess roll var att standardisera diagnosen och behandlingen av alla former av bencancer genom att samla fall från hela landet. Fallen skulle utvärderas av Codman, Ewing, Bloodgood och andra framstående benspecialister. Coley hade mycket svårt att få några av hans fall accepterade av registret, trots att han var den ledande bentumörkirurgen i landet. Medlemmar i registret trodde att toxinerna var ineffektiva. Faktum är att både Codman och Bloodgood under 1920-talet insisterade på att de utmärkta svaren som Coley rapporterade ofta berodde på att patienterna hade fel diagnoser.

således föll hans arbete gradvis i favör. År 1952 producerade Park Davis Company inte längre Coleys Toxin, och 1962 vägrade Food and Drug Administration att erkänna Coleys Toxin som ett bevisat läkemedel.14 Således blev det 1962 olagligt att använda Coleys toxiner för behandling av cancer.

trots den nedåtgående spiralen av Coleys behandlingsideer dog de aldrig helt. Han förblev själv avskräckt och höll fast vid sin tro på sina gifter fram till slutet av sin karriär 1933. Han var inte ensam. Faktum är att i början av 1930-talet hade några läkare ändrat sig och var villiga att acceptera att toxinerna kan vara fördelaktiga. År 1934 vände Journal of the American Medical Association sin ståndpunkt och kom överens om att Coleys Toxin kan vara av värde:

det verkar som om de kombinerade toxinerna av erysipelas och prodigiosus ibland kan spela en viktig roll för att förebygga eller fördröja malign återkommande eller metastaser .ibland kan de vara botande i hopplöst inoperabla neoplasmer;. . . Rådet har av dessa skäl behållit Erysipelas och Prodigiosus Toxins-Coley i nya och icke-officiella rättsmedel, i syfte att underlätta ytterligare studier med produkten.15

i ett symposium som hölls 1935 vände Codman, som tydligen såg bevis på toxins fördelar, sin position och föreslog att Coleys behandling trots allt skulle kunna ha något värde.16 en kontrollerad studie som gjordes 1962 visade också ett dramatiskt svar hos 20 av 93 cancerpatienter.17 ytterligare acceptans av hans tankar kom till stånd av Coleys egna barn. Hans son Bradley (1892-1961), också en ortopedisk kirurg, efterträdde honom som chef för Bentumörtjänsten vid Memorial Hospital. Bradley Coleys stora lärobok om bentumörer publicerades 1948, och medan han förespråkade kirurgi som huvudbehandling för bensarkom, stödde han användningen av Coleys toxin som tilläggsbehandling.18 Han trodde att det skulle vara av värde för att förhindra mikrometastas. Hans dotter, Helen Coley Nauts (1907-2001), blev cancerforskare och ägnade sitt liv åt studien av sin fars toxiner. Hon tabellerade varje patient han behandlade och granskade alla sina anteckningar. Hon publicerade 18 monografier och tabellerade över 1000 av hans fall och märkte att i 500 av dessa var det nästan fullständig regression.19

numera använder ortopediska onkologer inte Coleys toxiner för behandling av ben-och mjukvävnadssarkom. Men eftersom många av dessa tumörer är dödliga kan behandlingsalternativ en dag kompletteras med immunterapi. Sedan Coleys död har immunologiområdet utvecklats till en sofistikerad specialitet. Forskare studerar effekten på tumörer av sådana faktorer som tumörnekrosfaktor (TNF), interferoner, streptokinas och många andra cytokiner, alla relaterade till immunsystemet.20 faktum är att vacciner utvecklas för behandling av många typer av cancer, särskilt koloncancer och melanom.21 en form av immunterapi som är konsekvent effektiv är installationen av BCG-baciller i urinblåsan för att behandla ytlig blåscancer.

William Coleys intuitioner var korrekta: stimulering av immunsystemet kan vara effektivt vid behandling av cancer. Han var en modell av kliniker-forskare, behandla patienter och använda sin praktik för att initiera forskning och bygga teorier. Men han var en man före sin tid, och han mötte allvarlig kritik. Trots denna kritik fastnade Coley dock med sina tankar, och idag erkänner vi deras potentiella värde.