Practice Guidelines for the Treatment of Coccidioidomycosis

Executive Summary

hantering av patienter som diagnostiserats med coccidioidomycosis innebär att definiera omfattningen av infektion och bedöma värdfaktorer som predisponerar för sjukdomens svårighetsgrad. Patienter med relativt lokaliserade akuta lunginfektioner och inga riskfaktorer för komplikationer kräver ofta endast periodisk omprövning för att visa upplösning av deras självbegränsade process. Å andra sidan kräver patienter med omfattande smittspridning eller hög risk för komplikationer på grund av immunsuppression eller andra redan existerande faktorer en mängd olika behandlingsstrategier som kan inkludera antimykotisk behandling, kirurgisk debridering eller båda. Amfotericin B väljs ofta för behandling av patienter med andningssvikt på grund av Coccidioides immitis eller snabbt progressiva coccidioidala infektioner. Med andra mer kroniska manifestationer av coccidioidomykos är behandling med flukonazol, itrakonazol eller ketokonazol vanligt. Behandlingstiden varierar ofta från många månader till år, och för vissa patienter behövs kronisk suppressiv behandling för att förhindra återfall.

introduktion

Coccidioidomycosis resultat från inandning av sporer (arthroconidia) av Coccidioides immitis. De flesta infektioner i USA förekommer inom de stora regionerna i endemicitet i södra Arizona, centrala Kalifornien, södra New Mexico och västra Texas. Resenärer som besöker dessa regioner av endemicitet och immunsupprimerade patienter i vilka latenta infektioner återaktiveras kan kräva medicinsk hantering i andra delar av landet .

av de uppskattade 100 000 infektionerna per år är hälften till två tredjedelar subkliniska, och de flesta patienter med dessa infektioner skyddas från andra primära infektioner. Den vanligaste kliniska presentationen i diagnostiserade fall av coccidioidomykos är akut eller subakut pneumonisk sjukdom. Cirka 5% -10% av infektionerna resulterar i kvarvarande lungföljder, vanligtvis knölar eller perifera tunnväggiga håligheter. En ännu mindre andel av alla infektioner, kanske 0,5% -1,0%, resulterar i sjukdomar relaterade till kronisk lung-eller extrapulmonal infektion. Även om praktiskt taget vilken plats som helst i kroppen kan vara involverad, involverar extrapulmonell spridning oftast huden, skelettsystemet och hjärnhinnorna .

mål. Syftet med denna praxis riktlinje är att ge rekommendationer om vilka patienter med koccidioidomykos som sannolikt kommer att dra nytta av behandlingen och för vilka terapier som är mest lämpliga för olika former av infektion.

behandlingsalternativ. Coccidioidomycosis omfattar ett spektrum av sjukdomar som sträcker sig från primär okomplicerad luftvägsinfektion som löser sig spontant till progressiv lung-eller spridd infektion. Av denna anledning varierar förvaltningsstrategierna mycket från patient till patient. Även om sjukdomen kommer att lösa sig hos de flesta patienter som uppvisar tidiga infektioner utan specifik antimykotisk behandling, bör hanteringen rutinmässigt inkludera upprepade patientmöten i 1-2 år, antingen för att dokumentera upplösning eller för att så tidigt som möjligt identifiera bevis på lung-eller extrapulmonala komplikationer. Patienter som utvecklar progressiv lungsjukdom eller spridd sjukdom motiverar antimykotisk behandling, som vanligtvis förlängs—potentiellt livslångt—särskilt för patienter med uppenbara immunkompromitterade tillstånd. Exakta riktlinjer för hantering av dessa kliniska former varierar beroende på sjukdomstyp och måste i viss utsträckning individualiseras. Till exempel behandlas inte rollen för kirurgisk debridering, som i vissa fall är en kritisk komponent i terapin, i denna praxis riktlinje. Men alla patienter med progressiv eller spridd sjukdom kommer att kräva en kombination av periodiska fysiska undersökningar, laboratoriestudier och radiologiska studier för att styra ledningsbeslut.

specifika antimykotika (och deras vanliga doser) för behandling av koccidioidomykos inkluderar amfotericin B (0,5–0,7 mg/kg/D iv), ketokonazol (400 mg/d po), flukonazol (400-800 mg/d po eller iv) och itrakonazol (200 mg b.i.d. po). Om itrakonazol används kan mätning av serumkoncentrationer av itrakonazol efter 2 veckor avgöra om absorptionen är tillfredsställande. I allmänhet, ju snabbare progressiv en coccidioidal infektion är, desto mer sannolikt kommer amfotericin B att väljas av de flesta myndigheter för initial terapi. Omvänt är subakuta eller kroniska presentationer mer benägna att behandlas initialt med en azol.

resultat. Önskade resultat av behandlingen är upplösning av tecken och symtom på infektion, minskning av serumkoncentrationer av antikroppar mot C. immitis och återgång av funktionen hos involverade organ. Det skulle också vara önskvärt att förhindra återfall av sjukdom vid avbrytande av behandlingen, även om nuvarande terapi ofta inte kan uppnå detta mål.

bevis. Innan tillgången till antimykotisk behandling avslöjade den naturliga historien om initiala lunginfektioner att dessa infektioner försvann hos minst 95% av patienterna. Randomiserade, prospektiva kliniska prövningar av antimykotika har inte slutförts för att avgöra om läkemedelsbehandling påskyndar upplösningen av omedelbara symtom eller förhindrar efterföljande komplikationer.

publicerade rapporter om iv amfotericin B-behandling av kronisk lung-eller extrapulmonell nonmeningeal coccidioidomykos är begränsade till ett litet antal patienter som behandlats i öppna, icke-randomiserade studier . Behandling av koccidioidal meningit med intratekal amfotericin B har rapporterats som ackumulerad erfarenhet från enskilda utredare .

svaret från symtomatiska kroniska lung-och extrapulmonala spridna infektioner på flera orala azolantimykotika har studerats i stora multicenter, öppna, icke-randomiserade studier av Mycoses Study Group, liksom andra utredare . De flesta patienter i dessa studier behandlades under perioder från månader till år och hade uppvisat minskat antal symtom, förbättrat utseende på röntgenbilder i bröstet eller av extrapulmonala lesioner, minskade koncentrationer av CF-antikroppar i serum eller CSF och omvandling av sputumkulturer från positiva till negativa för C. immitis. Uppföljningskulturer av prover från extrapulmonala lesioner skulle ofta ha krävt invasiva procedurer och utfördes ofta inte. Dessutom, när behandlingen stoppades, återkom dessa abnormiteter ofta, vilket tyder på att sterilisering av lesioner inte uppnåddes . En randomiserad studie av itrakonazol kontra Flukonazol har slutförts och resultaten kommer snart att finnas tillgängliga.

värden. Huvudvärdet ges till patienter som får behandling. Coccidioidomycosis är inte smittsam av andningsvägen; därför kommer kontroll av enskilda infektioner inte att ha ytterligare folkhälsofördelar.

fördelar, skador och kostnader. Tidig identifiering och behandling av komplikationer kommer att minska mängden vävnadsförstöring och resulterande sjuklighet. Effektiv terapi är potentiellt livräddande.

användning av amfotericin B ger ofta oönskade effekter. Kirurgiska risker beror på det specifika förfarandet.

kostnaden för svampdödande läkemedel är hög, i intervallet $5000–$20,000 per behandlingsår. För att hantera kritiskt sjuka patienter med koccidioidomykos finns det betydande extra kostnader inklusive intensivvårdsstöd i många dagar eller veckor.

hantering av kliniska enheter

i följande avsnitt finns beskrivningar av hanteringsstrategier för flera manifestationer av koccidioidomykos. Varje rekommendation följs av en parentetisk hänvisning till sjukdomskategorin och graden. Kategorin (A–E) anger styrkan i varje rekommendation för eller emot användning, och betyget (I, II eller III) anger kvaliteten på bevis som rekommendationen bygger på (Se Sobel för definitioner av kategorier och betyg).

beskrivningarna utvecklades genom en serie utkast reviderade av en skrivutskott bestående av de viktigaste bidragsgivarna av patienter till kliniska prövningar för nya terapier för C. immitis infektioner. Det näst sista utkastet granskades för kommentarer av vårdpersonal i en öppen session den 3 April 1998, i samband med årsmötet för Coccidioidomycosis Study Group i Visalia, Kalifornien.

Primär Luftvägsinfektion

Okomplicerad. Hantering av primära luftvägsinfektioner på grund av C. immitis är mycket kontroversiellt på grund av bristen på potentiella, kontrollerade spår. För många, om inte de flesta, patienter, kan ledningen förlita sig på periodisk omprövning av symtom och radiografiska fynd för att säkerställa upplösning utan antimykotisk behandling. Å andra sidan föreslår vissa myndigheter behandling av alla symtomatiska patienter (CIII). Samtidiga riskfaktorer (dvs. HIV-infektion, organtransplantation eller höga doser kortikosteroider) eller tecken på ovanligt allvarliga infektioner bör leda till att antimykotisk behandling (AII) påbörjas. Diagnos av primär infektion under graviditetens tredje trimester eller omedelbart i postpartumperioden bör ta hänsyn till behandling (AIII). Under graviditeten är amfotericin B den behandling som valts eftersom flukonazol och sannolikt andra azolantimykotika är teratogena (AIII).

även om åsikten varierar på de mest relevanta faktorerna för att bedöma svårighetsgrad är vanliga indikatorer viktminskning på >10%, intensiva nattsvett som kvarstår under >3 veckor, infiltrat som involverar mer än hälften av 1 lunga eller delar av båda lungorna, framträdande eller ihållande hilar adenopati, koncentrationer av CF-antikropp mot C. immitis av >1:16, som bestäms med en referensmetod eller en ekvivalent titer, misslyckande med att utveckla dermal överkänslighet mot koccidioidala antigener , oförmåga att arbeta eller symtom som kvarstår i >2 månader. Personer av afrikansk eller filippinsk härkomst har en högre risk för spridning, och detta faktum kan också beaktas (BIII). Vanligen föreskrivna terapier inkluderar för närvarande tillgängliga orala azolantifungaler vid deras rekommenderade doser. Kurser av typiskt rekommenderad behandling varierar från 3 till 6 månader.

diffus lunginflammation. När bilaterala retikulonodulära eller miliära infiltrat produceras av C. immitis finns det förmodligen ett underliggande immunbristtillstånd. Terapi börjar vanligtvis med amfotericin B (AIII). Flera veckors behandling krävs ofta för att ge tydliga bevis på förbättring. Efter denna tid under konvalescens kan amfotericin B-behandlingen avbrytas och ersättas med oral azol-antimykotisk behandling (BIII). I kombination bör den totala behandlingstiden vara minst 1 år, och för patienter med svår immunbrist bör oral azolbehandling fortsätta som sekundär profylax (AIII). Eftersom diffus lunginflammation på grund av C. immitis vanligtvis är en manifestation av fungemi, bör patienter utvärderas för andra extrapulmonala skador som också kan kräva uppmärksamhet.

pulmonell nodul, asymptomatisk

om en ensam nodul bestäms bero på C. immitis med icke-invasiv medel eller genom fin nål aspiration, är specifik antimykotisk behandling eller resektion onödig (EIII). På samma sätt, i avsaknad av signifikant immunsuppression, rekommenderas inte antimykotisk behandling om lesionen är fullständigt resekterad och diagnosen bestäms från undersökning av den utskurna vävnaden.

Lunghålighet

Asymptomatisk. Många håligheter på grund av C. immitis är godartade i sin kurs och kräver inte ingripande. Sådana håligheter hyser livskraftig svamp, och kulturer av sputum eller andra andningsutsöndringar ger vanligtvis kolonier av C. immitis. De flesta myndigheter anser inte att dessa egenskaper hos asymptomatiska håligheter är tillräckliga skäl att inleda behandling. I avsaknad av kontrollerade kliniska prövningar saknar vi dessutom bevis för att antimykotisk behandling har en hälsosam effekt på förloppet av asymptomatiska coccidioidala hålrum (BIII). Med tiden försvinner vissa håligheter, vilket eliminerar behovet av intervention. Även om obestämd uppföljning utan ingrepp är lämplig för många patienter, eventuell resektion från 1 till flera år efter att kaviteten har identifierats kan rekommenderas för att undvika framtida komplikationer, särskilt om kaviteten fortfarande är detekterbar efter 2 år, om den visar progressiv utvidgning, eller om den ligger omedelbart intill pleura (BIII).

symtomatisk. Komplikationer av coccidioidala håligheter är lokalt obehag, superinfektion med andra svampar eller eventuellt bakterier eller hemoptys. Om dessa komplikationer uppstår kan oral behandling med azolantimykotika resultera i förbättring, även om återfall av symtom, åtminstone hos vissa patienter, inträffar när behandlingen avslutas. Där de kirurgiska riskerna inte är ovanligt höga, kommer resektion av lokaliserade håligheter troligen att lösa problemet och kan rekommenderas som ett alternativt tillvägagångssätt för kronisk eller intermittent behandling.

bruten. Bristning av en coccidioidal hålighet i pleuralutrymmet som resulterar i pyopneumothorax är en sällsynt men välkänd komplikation . För unga, annars friska patienter är kirurgisk stängning genom lobektomi med dekortikering den föredragna hanteringen (AII). Antimykotisk behandling rekommenderas för täckning, särskilt i akuta fall med aktiv sjukdom, fördröjning av diagnos eller samexisterande sjukdomar (CIII). För patienter för vilka diagnosen försenades 1 vecka eller i vilka det finns samexisterande sjukdomar är hanteringsmetoderna mindre enhetliga och kan inkludera behandlingskurser med amfotericin B eller orala azolantimykotika före operation eller dränering av bröströr utan kirurgi (CIII).

kronisk Fibrokavitär lunginflammation

Initial behandling av kronisk fibrokavitär lunginflammation är med orala azolantimykotika (AII). Om patientens tillstånd förbättras tillräckligt, ska behandlingen fortsättas i minst 1 år. Om behandlingen inte är tillfredsställande byter alternativ till ett alternativt azol-antimykotiskt medel, höjer dosen av flukonazol om det var den orala azolen som ursprungligen valdes och administrerar terapi med amfotericin B (BIII). Kirurgisk resektion kan vara ett användbart alternativ för eldfasta lesioner som är väl lokaliserade eller där signifikant hemoptys har inträffat.

Spridd Infektion, Extrapulmonell

Nonmeningeal. Terapi initieras vanligtvis med orala azolantimykotika (AII). Kliniska prövningar har använt 400 mg/d ketokonazol, itrakonazol eller flukonazol. Vissa experter rekommenderar högre doser av flukonazol (BIII). Amfotericin B är alternativ terapi, särskilt om lesioner verkar förvärras snabbt och befinner sig på särskilt kritiska platser såsom ryggraden (BIII). Doseringen av amfotericin B liknar den för behandling av diffus coccidioidal lunginflammation, även om varaktigheten kan vara längre. Kirurgisk debridering eller stabilisering är en ibland viktig om inte kritisk tilläggsåtgärd.

meningit. Terapi med oral flukonazol föredras för närvarande. Dosen som användes i rapporterade kliniska prövningar var 400 mg / d (AII) . Vissa läkare börjar behandling med 800 eller 1000 mg/d flukonazol (BIII). Doser av itrakonazol på 400-600 mg / d har också rapporterats vara jämförbart effektiva (BII). Vissa läkare initierar behandling med intratekal amfotericin B förutom en azol på grundval av deras tro att svaren är mer snabba med detta tillvägagångssätt. Dosen och varaktigheten av intratekal amfotericin B i denna omständighet har inte definierats (CIII). Patienter som svarar på azolbehandling bör fortsätta denna behandling på obestämd tid (AIII).

Hydrocephalus kräver nästan alltid en shunt för dekompression (AIII). Hydrocephalus kan utvecklas oavsett vilken terapi som används, och byte till alternativ terapi krävs inte (BIII). Patienter som inte svarar på flukonazol-eller itrakonazolbehandling är kandidater för intratekal amfotericin B-behandling med eller utan fortsatt azolbehandling. Den intratekala dosen av amfotericin B varierar normalt från 0, 01 till 1, 5 mg; det administreras med intervall som sträcker sig från dagligen till veckovis, börjar med en låg dos och ökar tills patientintolerans uppträder.