Ser bortom audiogrammet i ototoxicitet associerad med platinabaserad kemoterapi
medan det finns många studier som rapporterar ototoxicitet associerad med platinabaserad kemoterapi, litteraturen kännetecknas av små provstorlekar, otillräckliga baslinjeåtgärder och icke-standardiserad rapportering av audiometriska åtgärder. Förekomsten av platinabaserad ototoxicitet hos vuxna som rapporterats i litteraturen är cirka 50-80% och 60-90% hos barn . En hög interindividuell variation i förekomst och svårighetsgrad av hörselnedsättning kan potentiellt förklaras av skillnader i farmakokinetik och farmakodynamik för vissa läkemedel inklusive individuella känslighetsfaktorer såsom genetik och andra komorbida tillstånd såsom njursjukdomar . Några framväxande klinisk translationell forskning tyder på att genotypning före kemoterapi kan hjälpa till att förutsäga cisplatinassocierad ototoxicitet när man bestämmer behandlingsregimer . Svårighetsgraden av hörselnedsättning associerad med platinabaserad kemoterapi inom varje individ verkar vara dosberoende och kumulativ .
i den här översynen hävdar vi att förekomsten av hörselnedsättning i samband med platinabaserad kemoterapi endast kan bestämmas av konsekvent och lämplig användning av hörselåtgärder i en strikt pre -, post-och långsiktig ram. Dessutom hävdar vi att standard audiogram, ett mått på tröskeln för ren tondetektering i tyst, inte är ett tillräckligt mått på verklig hörsel. Användningen av utökat högfrekvent audiogram (HFA) (10-16 kHz) underlättar tidig upptäckt av ototoxisk hörselnedsättning vid början. Åtgärder för talförståelse, både i tyst och i buller, bör också utnyttjas. Dessutom diskuterar vi att behandling av ototoxicitet som en synonym för hörselnedsättning utesluter de vanliga problemen med tinnitus och/eller obalans som finns i denna population. Slutligen, medan självrapporteringsåtgärder av auditiv eller vestibulär handikapp är ofullkomliga verktyg, bör de tas med i studier av platinainducerad ototoxicitet för att bestämma effekten av ototoxicitet.
övervakning av ototoxisk hörselnedsättning
hörselnedsättning orsakad av ototoxisk medicinering har ett relativt förutsägbart mönster eftersom det initialt företrädesvis skadar yttre hårceller i cochleas basala vändning och sedan fortskrider till den apikala svängen . Därför är de klassiska egenskaperna hos läkemedelsinducerad hörselnedsättning bilateralt symmetrisk sensorineural hörselnedsättning som påverkar höga frekvenser, vanligtvis över 8 kHz, som är viktiga komponenter i diskriminering av tal i bakgrundsbrus och musikuppfattning. Cochleär skada fortskrider ofta oupptäckt tills ett betydande hörselkommunikationsproblem blir uppenbart vilket tyder på hörselnedgång i talintervallfrekvenserna.
konventionell pure tone audiometry (PTA) förblir grundpelaren för identifiering och kategorisering hörselnedsättning i många ototoxicitetsgraderingssystem . En PTA kan vara alla tester som patienter som genomgår kemoterapi kan tolerera, och detta kan vara särskilt sant för den pediatriska populationen . Hos vissa yngre barn kan otoakustiska utsläpp ge en möjlighet att bedöma cochleär hälsa på ett öra och frekvensspecifikt sätt . Audiologiska bedömningar för ototoxicitet kan skilja sig från vanlig hörselutvärdering i prioriteten för testfrekvenser och testsekvens . Högfrekvent audiometri (HFA) är ett känsligare verktyg vid tidig identifiering av ototoxiska förändringar än standard PTA . HFA kräver emellertid specifik instrumentering och ytterligare testtid, och i praktiken påverkar en förändring av hörseln högre än 8 kHz i allmänhet inte fortsättningen av behandlingsregimen. Studier har avslöjat förmågan att upptäcka den tidiga läkemedelsinducerade cochleära skadorna genom ett begränsat beteendetestfrekvensområde, kallat det känsliga området för ototoxicitet (SRO) . SRO är en ren tonskärmningsprocedur där ett oktav individualiserat frekvensområde vid högfrekvensgränsen för hörsel övervakas. SRO definieras som den högsta frekvensen med ett tröskelvärde 100 dB följt av sex lägre på varandra följande frekvenser i 1/6-oktavsteg; således är det unikt för varje individs audiometriska konfiguration. Testning av dessa sju frekvenser identifierar cirka 90% av initiala ototoxiska hörselförskjutningar . SRO-proceduren är både känslig och tidseffektiv teknik. Att identifiera SRO är relativt snabbt samtidigt som känsligheten bibehålls jämfört med PTA och HFA, och kan bedömas med hjälp av en utökad högfrekvent audiometer .
kliniskt diagnostiseras ototoxicitet genom att jämföra funktionell status före och efter administrering av ototoxiska läkemedel; därför är baslinjeutvärdering nödvändig. Detta förhindrar felaktig diagnos av iatrogen ototoxisk hörselnedsättning som faktiskt orsakats av tidigare hörselnedsättning före kemoterapibehandling, såsom presbycusis eller bullerinducerad hörselnedsättning. Detta är särskilt viktigt i den vuxna befolkningen eftersom dessa tillstånd delar liknande audiometriska resultat som de som orsakas av ototoxiska läkemedel. Att få hörselbedömningar före och efter behandlingen stöder också grundläggande och klinisk forskning om läkemedel eller ingrepp som kan neutralisera ototoxicitet utan att störa effekten av kemoterapins Anti-neoplastiska förmåga. Befintlig hörselstatus i kombination med cisplatin kumulativ dos kan vara användbar vid förutsägelse av graden av ototoxisk hörselnedsättning . Ett verktyg för att hjälpa relativt exakta förutsägelser om den potentiella minskningen av hörseln före kemoterapibehandling skulle vara värdefullt för förbehandlingsrådgivning och planering av onkologisk behandling.
läkemedelsinducerad hörselnedsättning är i allmänhet irreversibel och förekommer på ett dosrelaterat och kumulativt sätt . Följaktligen är ett regelbundet övervakningsprogram avgörande för tidig upptäckt av ototoxicitet som ger användbar information för att minimera irreversibel hörselnedsättning samt aktuella ingrepp. Hörselnedsättning efter administrering av platinabaserade föreningar kan också vara progressiv i flera år efter avslutad medicinering , vilket innebär att hörselnedsättning inte bara kan ses hos patienter som fick ototoxicitet under behandlingen. Dessutom visar nya bevis att platina behålls på obestämd tid hos patienter som behandlas med cisplatin . Således är långsiktig övervakning nödvändig på grund av potentialen för progressiv eller fördröjd hörselnedsättning. American Speech-Language-Hearing Association (ASHA) rekommenderar att utvärderingar görs inom 1 och 3 månader efter avbrytande av ototoxisk behandling . Nyligen evidensbaserad vägledning om ototoxicitetsövervakning hos ungdomar och unga vuxna föreslog pågående 5 årlig audiometri .
användningen av olika kriterier och betygssystem för ototoxicitet har gjort analysen av publicerade data utmanande att tolka och har delvis bidragit till variationen i rapporteringen av förekomsten av läkemedelsinducerad hörselnedsättning i hela litteraturen . Därför är enhetlighet i klassificeringssystem viktigt för att jämföra resultaten i både klinisk praxis och försöksinställningar. En ny översiktsartikel sammanfattade många klassificeringssystem som utvecklats och användes för att klassificera cochleotoxicitet med olika audiometriska kriterier . Till exempel är Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) allmänt accepterade bland onkologiforskningssamhället som standardgraderingsskala för biverkningar i kliniska prövningar. Audiometriska resultat graderas (1-4) enligt tröskelförändringen, antalet frekvenser som påverkas och indikation för intervention. CTCAE version 4 (2010) och 5 (2017) innehåller emellertid inte helt den funktionella skillnaden i svårigheter som upplevs mellan en förändring av tröskelvärdet från olika baslinjer .
All tillgänglig information betonar vikten av sammanhängande och korrekt hörselmätning före, under och efter kemoterapi för att bestämma förekomsten och förekomsten av hörselnedsättning i samband med platinabaserad kemoterapi. Sådana övervakningsprogram genomförs emellertid inte rutinmässigt trots att det finns kliniska riktlinjer och rekommendationer för ototoxicitetsövervakning .
tröskelvärden för hörsel är otillräckliga: diskrimineringsåtgärder behövs
ett klagomål som uttrycks av personer med hörselnedsättning är hörselproblem i bullriga miljöer , men ibland upptäcks hörselnedsättning inte med rutinmässig hörselprovning . PTA, mätning av tondetekteringströskel av varierande frekvens i tyst tillstånd, är en dålig indikator på taligenkänning i brusförmåga, så det kanske inte återspeglar dynamisk verklig hörselstatus eller förutsäger handikappet som orsakas av hörselnedsättning .
taldiskrimineringsförmåga kan påverkas såväl som upptäckt av hörseltrösklar efter att ha fått platinabaserad kemoterapi . Hörsel i bullertestning används vanligtvis inte i ototoxicitetsövervakningsprogram , så utmaningar i hörseldiskriminering och förståelse av tal utvärderas inte rutinmässigt. Vi föreslår att utvärderingen av hörseluppfattning i närvaro av buller utöver hörseln i tysta förhållanden kommer att lägga till värdefull information i omfattande hörselutvärdering och hjälp med hörselrehabiliteringsplan och därför bör genomföras i klinisk praxis. Exempel på kliniskt genomförbara tal-i-Brus-tester som är snabba att administrera är Words-In-Noise (WIN) test och Quick Speech-In-Noise Test (QuickSIN) .
Tinnitus
Tinnitus är en subjektiv uppfattning om ljud, till exempel väsande, visslande eller surrande, utan en extern källa, och som kan leda till betydande negativa effekter på psykologisk status och livskvalitet . Tinnitus är vanligare hos patienter med hörselnedsättning jämfört med normala hörselpopulationer . När det gäller ototoxicitet upplevde 59% tinnitus hos en serie vuxna patienter som behandlades med cisplatin, medan 18% endast hade hörselnedsättning och 23% hade båda symtomen . Frisina et al. rapporterade cirka 40% av testikelcancer överlevande som fick cisplatin klagade över tinnitus som var signifikant korrelerad med nedsatt hörsel. Å andra sidan, Arora et al. avslöjade 6 av 57 (10, 5%) patienter hade tinnitus oavsett dos av cisplatin och ingen av dem hade klagat på subjektiv hörselnedsättning. En ny studie utvärderade långvarig ototoxicitet hos barn som fick platinabaserad kemoterapi och / eller strålbehandling rapporterade att 66,7% av patienterna rapporterade tinnitus, även om de kan ha normal hörsel upptäckt med standard audiometri . Förekomsten av tinnitus associerad med platinainducerad ototoxicitet är oklar i litteraturen på grund av den knappa forskningen inom detta område, men det kommer sannolikt att underrapporteras och underskattas .
vestibulära symtom
vestibulära effekter associerade med platinabaserad kemoterapi beskrivs mindre ofta i litteraturen jämfört med auditiva symtom, men kan vara försvagande . Vestibulär dysfunktion kan utlösa en försämring av livskvaliteten inklusive fysisk försämring som stör körning, cykling och andra aktiviteter som involverar god balans samt psykologiska symtom . Mer än 50% av patienterna med yrsel rapporterar minskad effektivitet på jobbet, 27% bytte jobb, 21% gav upp arbetet och patienter rapporterar andra betydande effekter på det personliga och sociala livet .
ototoxiska läkemedel administreras vanligtvis systemiskt och påverkar därför båda öronen samtidigt. Bilateral symmetrisk gradvis vestibulär förlust resulterar vanligtvis i smygande obalans, postural obalans eller oscillopsi . En kompenserad vestibulär förlust kan inte erkännas förrän patienten förlorar andra signaler från syn och somatosensoriska ingångar, såsom när man går i mörkret eller när samtidig perifer neuropati utvecklas . Dessutom finns det flera faktorer som den allmänna avkonditioneringen av cancerpatienter som kan göra den kliniska identifieringen av vestibulotoxicitet mer komplicerad. De flesta patienter är osannolikt att ha intensiva symtom på obalans; därför bör subtila eller misstänkta symtom på vestibulär försämring registreras och/eller genomgå ytterligare undersökningar, till exempel svimmelhet, yrsel, dubbelsyn, ataxi och yrsel . Vestibulotoxicitet associerad med platinabaserad kemoterapi verkar vara underundersökt och underskattad . Kliniker bör vara vaksamma mot de närvarande symtomen på vestibulär försämring i denna patientpopulation.
mätning av påverkan
även om testning kan upptäcka hörselnedsättning i ett tidigt skede är påverkan på dagliga aktiviteter och livskvalitet enligt självrapport också viktig. En vanlig begränsning av de tillgängliga kochleotoxicitetsgraderingssystemen är brist på indikation på signifikant klinisk förändring av hörseln kopplad till minskad kommunikationsfunktion och livskvalitet . Liknande audiologiska egenskaper hos olika individer kan visa varierande grad av kommunikationssvårigheter . Självrapporter om hörselproblem har i allmänhet en högre prevalens än teståtgärder i befolkningsstudier , och patienter kan ha ett väsentligt större hörselhandikapp och funktionshinder än vad som förväntas av resultaten från audiogrammet .
självrapporteringsåtgärder för kommunikationssvårigheter bör komplettera audiometriska undersökningar i övervakningsprotokoll för att vägleda behandlingsplaner och hörselrehabilitering samt för att få en bättre förståelse för förekomsten och bördan av ototoxicitet. Ett exempel på patientrapporterade verktyg är omfattningen av kemoterapiinducerad neurotoxicitet (SCIN) . Patienter svarar i fyra kategorier ‘inte alls’, ‘lite’, ‘ganska’ och ‘ väldigt mycket ‘på frågorna:’ har du drabbats av nedsatt hörsel?’och’ har du lidit av att ringa i öronen?’. Effekterna av tinnitus och yrsel på livskvaliteten kan utvärderas med hjälp av Tinnitus Handicap Inventory (THI) respektive yrsel Handicap Inventory (DHI). Användningen av frågeformulär i den pediatriska populationen stöds för närvarande inte av validerade instrument.
