undersökning av Laddningsöverföringskomplex bildade mellan mirtazapin och vissa acceptorer

Abstrakt

Laddningsöverföringskomplex (CTC) av mirtazapin med tetracyanoetylen (TCNE), 2,3-dikloro-5,6-dicyano-p-bensokinon (DDQ) och tetracyanokinodimetan (tcnq) har studerats spektrofotometriskt i diklormetan vid rumstemperatur. Stökiometrierna i komplexen befanns vara 1: 1-förhållande med Job-metoden mellan mirtazapin och acceptorerna. Jämviktskonstanterna och termodynamiska parametrarna för komplexen bestämdes av benesi-Hildebrand och Van ‘ t Hoff ekvationer. Mirtazapin i ren och doseringsform användes i denna studie. Resultaten indikerar att formationskonstanterna för komplexen beror på naturen hos elektronacceptorer och givare. Och även spektralstudierna av komplexen bestämdes av FT-IR och NMR-spektroskopi.

1. Inledning

mirtazapin(1,2,3,4,10,14 b-hexahydro-2-metylpyrazinopyridobensazepin) är piperazino-azepingruppen av förening som har antidepressiva terapeutiska effekter. Det är ett tetracykliskt noradrenergt och specifikt serotonergt antidepressivt medel som fungerar som en antagonist av centrala presynaptiska 2-adrenerga autoreceptorer och heteroreceptorer samt en potent antagonist av postsynaptiska 5-HT2-och 5-HT3-receptorer . Det orsakar också uppenbarligen en nettoaktivering av främst 5-HT1A-receptorer . Vidare är mirtazapin ett antihistaminergt medel med hög affinitet för histamin H1-receptorer och manifesterar en mycket låg affinitet för dopaminerga receptorer , och den kemiska strukturen för mirtazapin visas i Schema 1.

Laddningskomplexering är ett viktigt fenomen i biokemisk och bioelektrokemisk energiöverföringsprocess . Elektrondonor-acceptorinteraktionerna har studerats i stor utsträckning spektrofotometriskt vid bestämning av läkemedlet baserat på CT-Komplexbildningen med vissa Kazaki-acceptorer . Samspelet mellan laddningstransmissionskomplexen är välkänt i många kemiska reaktioner såsom tillsats, substitution och kondensation . De molekylära interaktionerna mellan elektrondonatorer och acceptorer är i allmänhet associerade med bildandet av intensivt färgade laddningstransmissionskomplex, som absorberar strålning i det synliga området . Elektrondonor-acceptor CT-interaktioner är också viktiga inom området läkemedelsreceptorbindningsmekanism, i solenergilagring och i ytkemi såväl som i många biologiska områden . Å andra sidan har ct-reaktionerna hos de som accepterar för att ta emot bakterier framgångsrikt använts i farmaceutisk analys och icke-linjära optiska egenskaper .

i fortsättningen av våra studier av laddningsöverföringskonplexer rapporterar detta papper enkel , direkt och känslig spektrofotometrisk metod för bestämning av mirtazapin med vissa bronkialacceptorer som TCNE, DDQ och TCNQ. Mirtazapin användes som läkemedel både i dosering och ren form. Stökiometrier, jämviktskonstanter och termodynamiska parametrar för komplexen bestämdes. Och även bestämdes CTC för mirtazapin-actuisacceptorerna genom FT-IR och NMR-spektroskopi.

2. Experimentell

2.1. Material och spektrala mätningar

materialen som användes i denna studie erhölls från lokala leverantörer; TCNE (Merck), DDQ (Merck), tcnq (Merck), mirtazapine tabletter (Remeron Drage, Santa Farma Drug Company, Turkiet). Diklormetan (Merck) omdestillerades före användning. Alla laboratoriereagenser var nyberedda.

de elektroniska absorptionsspektra registrerades i regionen 900-200 nm med användning av Shimadzu 2401 UV-Vis spektrofotometer med en kvartscell med 1,0 cm banlängd. De infraröda spektra för de isolerade komplexen och reaktanterna mättes som ett fast prov på Shimadzu IR Prestige 21 modell FT-IR. 1hnmr-spektra erhölls av Varian 300 MHz Infinity Plus med användning av CDCl3 som lösningsmedel.

2.2. Beredning av standardlösningar

2.2.1. Acceptorer

en stamlösning av acceptorer i en koncentration av 1 10-2 m 10-2 m framställdes i olika volymetriska kolvar genom upplösning av 12,8, 22,7, 20,4 mg tcne, ddq och tcnq-pulver noggrant vägd i diklormetan och upp till 10 mL med samma lösningsmedel.

2.2.2. Mirtazapin

en standardlösning av mirtazapin bereddes genom upplösning av 26, 5 mg ren mirtazapin i en 10 mL volymetrisk kolv med användning av diklormetan.

2.2.3. Absorptionsspektra

en 2 mL volym mirtazapin och acceptorer skannades separat genom en UV-Vis-spektrofotometer till deras våglängd för maximal absorption. När 2 mL acceptorlösning och 2 mL givarlösning blandades bildades ett färgladdningskomplex. Våglängden för maximal absorption av den resulterande lösningen bestämdes av spektrofotometern.

2.3. Stökiometrier av komplexen

Jobs metod för kontinuerliga variationer användes för att bestämma stökiometrierna hos komplexen . Masterlösningar av ekvimolära koncentrationer av läkemedlet och acceptorn i diklormetan användes i detta experiment. Alikvoter av lösningarna varierades växelvis från 0,2 till 0,8 mL för donator-och acceptorlösningar för att hålla den totala volymen vid 1 mL i kyvetten med användning av en 1 mL pipett. Genomsnittliga absorbanser erhölls från tre körningar på samma prov och medelvärden vid 790-800 nm subtraherades från medelvärdena vid maxima. Komplexet för varje reaktionsblandning hölls vid 10 minuter vid rumstemperatur för att bilda stabila komplex före skanning.

2.4. Bestämning av Jämviktskonstanter

benesi-Hildebrand ekvation användes för bestämning av jämviktskonstanterna i komplexen. 0,53 mg mirtazapin vägdes i kyvetten och tillsattes i 2 mL 3 10-4 m lång acceptorlösning. Sedan tillsattes varje gång 0,2 mL 3 10-4 m acceptorlösning i kyvett och absorptionsvärden erhölls vid angivna våglängder. Efter att ha lagt till varje gång, väntade på 10 min för att få stabilt komplex. UV-Vis-spektrumet mättes efter varje tillsats av 0,2 mL lösning. Cirka 10 utspädningar kördes med varje prov.

2.5. Termodynamiska konstanter

de termodynamiska konstanterna för komplexen mellan givare och acceptor bestämdes av Van ‘ t Hoff ekvation. 1,5 mL 10-2 m mirtazapin och 1,5 mL 10-2 m acceptor från stamlösningen blandades och absorptionsmedel erhölls vid de fem olika temperaturerna såsom 7, 14, 21, 28 och 35 kcal C. De termodynamiska parametrarna (, och ) beräknades genom att plotta ln) kontra 1/T (kg).

2.6. Mirtazapin tabletter

fyrtio Remeron tabletter var fint pulveriserade och en mängd motsvarande 40 mg mirtazapin vägdes noggrant. Överförs till en bägare innehållande 10 mL diklormetan och skakas ett tag för att lösa upp läkemedlet. Därefter filtrerades lösningen till 10 mL volymetrisk kolv och fylldes med diklormetan för att ge en teoretisk 10-2 M lösning av mirtazapin. 2 mL acceptorlösning tillsattes till 2 mL läkemedelslösning. Absorbansen bestämdes 418, 708 och 850 nm med TCNE, DDQ respektive TCNQ.

3. Resultat och diskussion

absorptionsspektra av lösningar som innehåller donator och acceptorer uppvisar tillsammans nya absorptioner vid längre våglängd än antingen givarna (1936> 350 nm) eller acceptorerna (0 nm) ensamma.

en lösning av tcne, DDQ och TCNQ i diklormetan hade grädde, orange och gulgrön färg med maximal våglängd lägre än 450 nm. Gula, tegelröda och mörkgröna färger erhölls på interaktionen mellan tcne -, ddq-respektive tcnq-acceptorlösningar. Den färglösa lösningen av mirtazapin i diklormetan ändrades till färgad lösning, och den nämner en laddningsöverföringskomplexbildning. Skanning av komplexet i det synliga området mellan 400 och 900 nm visade de maximala topparna vid 418, 708 respektive 850 nm, och spektra visas i Figur 1.

Figur 1

mirtazapin (1) och laddningstransmissionskomplex av mirtazapin med TCNE (2), DDQ (3) och TCNQ (4) i diklormetan vid 21 kcal C.

under komplexbildningen sker laddningsövergångar med excitering av en elektron från givarens HOMO till acceptorns LUMO. Detta visas schematiskt i Schema 2 där avbildar energin hos CT-övergångarna. Den lägsta energi-CT-övergången kommer att innebära främjande av en elektron som bor i givarens höga ockuperade molekylära orbital (HOMO) till acceptorn som visas för . Laddningsöverföringsövergångar som involverar elektroner i orbitaler med lägre energi är också möjliga och skulle resultera i CT-övergångar med högre energi som visas .

interaktionerna mellan mirtazapin och acceptorer för att ge-acceptorer*- övergångar och bilda radikala jonpar, såsom radikala katjoner och radikala anjoner. Laddningsöverföringsövergångsreaktion visas i Schema 3.

stökiometrierna i den komplexa bildningen bestämdes av Jobs metod för kontinuerlig variation och indikerades som 1 : 1-förhållande som visas i Figur 2.

Figur 2

plottet av Jobs metod för mirtazapin med TCNE ( + ), DDQ (exportorienterade) och TCNQ (exportorienterade).

formationskonstanterna () och molära utrotningskoefficienten () värden för mirtazapin-sackios-acceptorer (TCNE, DDQ, TCNQ) CT-komplex studerades i diklormetan vid 21 C. benesi-Hildebrand-ekvationen användes för beräkningarna och visas nedan: Var är koncentrationen av givaren; är koncentrationen av acceptorn; ABS är absorbansen hos komplexet; är den molära absorptionsförmågan för komplexet; är föreningskonstanten för komplexet.

raka linjer erhölls (Figur 3) genom att plotta värdena /ABS kontra 1/ och resultaten som visas i Tabell 1 avslöjade att värdena för laddningskomplex med TCNQ är högre än motsvarande värden med TCNE och DDQ. Detta överensstämmer med minskningen av elektronaffinitet hos TCNE i förhållande till DDQ. Å andra sidan indikerar resultaten att elektronaccepteringsförmågan hos TCNQ är högre än den för DDQ och även elektronaccepteringsförmågan hos DDQ är högre än den för TCNE. TCNQ har fyra starka elektronuttagsgrupper i konjugering med en aromatisk ring som orsakar hög delokalisering som leder till en ökning av Lewis-surheten hos acceptorn. Resultaten är förenliga med litteraturen .

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

termodynamiska parametrar (,) av CT-komplexen av mirtazapin med TCNE, TCNQ och DDQ bestämdes från Van ‘ t Hoff och Beer-Lambert ekvationer lutningen på tomten användes för att beräkna entalpier () och relativa entropier () från plotens avlyssning och visas i Figur 4.

Figur 4

Van ‘ t Hoff-plot för mirtazapin med TCNE ( + ), DDQ (exporterande tillverkare) och TCNQ (exporterande tillverkare) vid 7, 14, 21, 28 och 35 C.

värdena för komplexen beräknades från Gibbs fri energi för bildning enligt ekvationen nedan: Var är den fria energin hos laddningstransferkomplexen;, gaskonstanten (1.987 cal mol−1 CCB); , temperaturen i Kelvin grader; , associeringskonstanten för donator-acceptorkomplex (Lmol−1). Komplexens, och värden anges i Tabell 2.

de erhållna resultaten avslöjar att CT-komplexbildningsprocessen är exoterm och spontan. Det finns ett bra avtal med konstanternas litteraturvärden. Vid ökande elektronaffinitet hos acceptorer ökar värdena för konstanterna .

infraröda spektra av elektrondonatorn (mirtazapin) och dess CT-komplex med användning av acceptorer såsom TCNE, DDQ och TCNQ visas i Figur 5. I spektra för CT-komplexen visar varje spektrum nästan de viktigaste karakteristiska banden för både givaren och acceptorn i varje fall. Denna observation stöder starkt bildandet av CT-interaktioner mellan givare och acceptorer. Donatorns och acceptorernas band i dessa komplex avslöjar emellertid små skift i både bandintensiteter och wavenumbervärden från de fria molekylernas. Detta är normalt på grund av de förväntade förändringarna av molekylära symmetrier och elektroniska strukturer hos reaktanterna vid komplexbildning. Exempelvis observeras vibrationerna av tcne(CN) av tcne ensam som en triplett vid 2262, 2229 och 2214 cm−1 och vibrationerna av ddq och tcnq enbart observeras vid 2223 cm−1 respektive 2234 cm−1. Dessa vibrationer uppträder vid 2196, 2210 och 2193 cm−1 efter komplexbildning av mirtazapine-TCNE, mirtazapine-DDQ respektive mirtazapine-TCNQ. Liknande förändringar observeras också för vibrationerna i oscillatorn (C=C) för varje acceptor (tcne, DDQ och TCNQ) vid komplexbildning. Den enda tcne(C=C) är 1502 cm−1 skiftad till 1565 cm−1 vid komplexbildning och vibrationerna(C=C) efter komplexbildning med DDQ och TCNQ skiftades från 1686 till 1565 cm−1 respektive från 1626 till 1541 cm−1. Förändringarna av wavenumber-värdena vid komplexbildning är tydligt förknippade med att elektrondonationen från mirtazapin förväntas gå till de tomma orbitalerna av acceptorer. Samma typ av resultat som skiftande wavenumbervärden efter komplexbildning observerades i litteraturen .

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

1hnmr-spektra hos elektrondonatorn (mirtazapin) och dess CT-komplex med användning av acceptorer såsom TCNE, DDQ och TCNQ visas i Figur 6. 1hnmr av mirtazapin och de bildade CT-komplexen utfördes i CDCl3. 1hnmr-spektrumet av mirtazapin visar protonen på C14b av piperazinring av mirtazapin vid 2,38 ppm i 2,38 ppm som dublet. I 1hnmr-spektrumet av mirtazapine-TCNE-komplexet skiftades toppen till 3,97 ppm i xnumx xnumx ppm som dublet. 1hnmr-spektrumet av mirtazapin-DDQ-komplexet, toppen hittades vid 4,05 ppm i enlighet med dublet. På liknande sätt visar 1hnmr–spektrumet av mirtazapin metylenprotoner på C10 av azepinringen i strukturen av mirtazapin vid 4,54–4,49 och 4,36-4,32 ppm som dublet-dublet. I 1hnmr-spektrumet av mirtazapine-TCNE-komplexet hittades dessa toppar mellan 4, 56 och 4, 46 ppm i den ena i den andra. Genom att studera 1hnmr-spektrumet av mirtazapin-DDQ-komplexet hittades dessa toppar vid 4,87–4,91 och 4,42–4,46 ppm som dublet-dublet. 1hnmr-spektrumet av mirtazapine-TCNQ-komplexet visar liknande resultat. På samma sätt flyttas toppar av andra metylenprotoner ner fältet till högre ppm-värden och det bekräftar tydligt att laddningstransferkomplex bildades.

Figur 6

1hnmr-spektra av mirtazapin (a), mirtazapin-TCNE CT-komplex (b), mirtazapin-DDQ CT-komplex (c), mirtazapin-TCNQ CT-komplex (d).

4. Slutsatser

Sammanfattningsvis har de spektroskopiska metoderna fördelen att de är enkla, känsliga, exakta och lämpliga för rutinanalys i laboratorier. De metoder som används här är ett enda steg reaktioner och enda lösningsmedel. Diklormetan användes här som ett lösningsmedel för att undvika interaktioner mellan lösningsmedel med givare och acceptorer. Metoderna kan användas som allmänna metoder för spektrofotometrisk bestämning av läkemedel i bulkpulver och i kommersiella formuleringar.

intressekonflikt

författarna förklarar att de inte har någon intressekonflikt.

bekräftelser

detta arbete stöddes av Sakarya University Scientific Research Foundation (projekt nr. BAP 2010-02-04-013). Författarna tackar Santa Farma Drug Company för mirtazapine tabletter som Remeron Drage.